李曉東，李欣悅，韓永斌，李寶新

(1.河北省保定市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 保定071000； 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬保定市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第一中心醫(yī)院中醫(yī)科，河北 保定 071000；4.河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000)

國內(nèi)外研究證實，代謝綜合征、慢性腎臟病或2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者逐年增加，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命均明顯下降[1-2]，通過衛(wèi)生管理方法，采取相應(yīng)措施可降低患者的患病率并改善其生活質(zhì)量。其中，高尿酸血癥作為一個近年來主要的公共衛(wèi)生健康問題，在國內(nèi)外受到越來越多的臨床關(guān)注，且其與代謝綜合征、高血壓、腎臟和心血管疾病密切相關(guān)[3]。雖然高尿酸血癥是否是腎臟疾病的病因仍有爭議，但腎臟在調(diào)節(jié)血清尿酸水平方面起著重要作用，高尿酸血癥已被證實可以預(yù)測腎臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展[4]，且在代謝相關(guān)疾病中也起著重要作用，如代謝綜合征、DM和非酒精性脂肪肝[5-6]。研究顯示，全球DM患病率已達(dá)到流行比例，預(yù)計到2045年將從2017年的451萬增加到估計的693萬[7]。其中微血管并發(fā)癥是其死亡的主要原因，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是其最為重要的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)生在20%～40%的DM患者[8]。DN是發(fā)達(dá)國家終末期腎病(end stage renal diseas，ESRD)的主要病因。在我國DN患病率每年都呈上升趨勢[9]，因此，研究DN高尿酸血癥的危險因素具有重要臨床意義，本研究旨在研究2型DN高尿酸血癥的危險因素，為合并高尿酸血癥的DN的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月—2019年8月在河北省保定市第一中心醫(yī)院住院的臨床資料齊全、來自保定地區(qū)的2型DN患者350例，根據(jù)男性和絕經(jīng)后女性血尿酸(uric acid，UA)≥420 μmol/L、絕經(jīng)前女性血UA≥360 μmol/L為高尿酸血癥，將其分為正常尿酸(對照組)200例及高尿酸血癥(觀察組)150例。DM均符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)提出的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN診斷標(biāo)準(zhǔn)符合有較長期的DM病史，臨床上出現(xiàn)蛋白尿、DM眼底改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DM酮癥酸中毒，高滲非酮癥昏迷，DN大量蛋白尿，泌尿系感染，心、肝、腎功能不全，風(fēng)濕性疾病等系統(tǒng)性疾?。虎谌焉?、哺乳期婦女或擬妊娠的育齡期婦女；③有腎動脈狹窄；④有腎移植病史；⑤肝硬化失代償階段，或有肝性腦病的病史；⑥在過去的5年內(nèi)有任何系統(tǒng)的惡性腫瘤疾病史；⑦任何現(xiàn)存的威脅生命的狀況，預(yù)計存活時間為2年以內(nèi)；⑧在過去的12個月內(nèi)有藥物或乙醇濫用的病史或證據(jù)。

1.2方法 收集所有患者的資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。另外，使用自動生化分析儀檢測白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet，PLT) 、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、糖化血紅蛋白A1c(hemoglobin A1c，HbA1c)、白蛋白(albumin，ALB)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、24 h尿蛋白(24 hours urinary protein，24 hUpro)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)的水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級變量比較采用秩和檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 觀察組BMI、LDL-C、HbA1c、24 hUpro、CRP、SCr高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、年齡、SBP、DBP、Hb、WBC、PLT、ALB、BUN比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2多因素分析結(jié)果 對于上述有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行采用二元Logistic回歸分析，以血尿酸是否增高為因變量，以血尿酸(正常=0，增高=1)、BMI(正常=0，增高=1)、LDL-C(正常=0，增高=1)、HbA1c(正常=0，增高=1)、24 hUpro(正常=0，增高=1)、CRP(正常=0，增高=1)、SCr(正常=0，增高=1)為自變量，以后退法納入回歸方程，以P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；貧w分析結(jié)果顯示，BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro是DN的高尿酸血癥獨立相關(guān)因素(P<0.05)，見表2。進(jìn)一步繪制ROC曲線，并根據(jù)曲線坐標(biāo)復(fù)制于EXCEL表中進(jìn)一步計算，LDL最佳截點數(shù)值為4.86 mmol/L，BMI最佳截點數(shù)值為27.72，24 hUpro最佳截點數(shù)值為2.29 g，CRP最佳截點數(shù)值為14.12 mmol/L，見圖1。

表2 多因素分析結(jié)果

圖1 CRP、24 hUpro、BMI、LDL的ROC曲線圖

3 討 論

DM是世界大部分地區(qū)終末期腎病的主要原因[10]，DN是一種不可逆的進(jìn)展性慢性腎臟疾病，其病因非常復(fù)雜，發(fā)病機制可歸因于系膜細(xì)胞凋亡、炎性細(xì)胞因子、腎小球高壓和高濾過等，影響腎功能，可改變通常排出體內(nèi)廢物和多余液體的過程。DN患者腎臟疾病的體征和癥狀包括蛋白尿、體重增加、肢體水腫、夜間尿頻、晨吐、貧血和高血壓，約40%的2型DM患者和30%的1型DM患者發(fā)生DN。DN是慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因，也與高病死率有關(guān)，且隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加，甚至在早期DKD患者中死亡風(fēng)險也較高。血尿酸升高是機體嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過多或清除減少的結(jié)果，隨著生活方式的改變，高尿酸血癥目前已成為全世界常見的危害公共健康的代謝性疾病。尿酸是嘌呤代謝的最終酶促產(chǎn)物，具有清除氧自由基和保護(hù)紅細(xì)胞膜免受脂質(zhì)氧化的能力。然而，血清尿酸升高(高尿酸血癥)與痛風(fēng)、心血管疾病、慢性腎臟疾病和2型DM的風(fēng)險顯著增加有關(guān)。國外研究證實，高尿酸血癥與DN呈正相關(guān)，高尿酸血癥在2型DM中對DN的病理改變有明顯加重作用[11-14]。研究顯示，高尿酸血癥是2型DM和DN的潛在危險因素[15]。本研究結(jié)果顯示，在DN高尿酸血癥患者中，患者BMI、LDL-C、HbA1c、24 hUpro、CRP、SCr較高(P<0.05)。對以上檢測項目進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，多因素分析結(jié)果顯示，BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro與是DN的高尿酸血癥獨立相關(guān)因素。

研究證實，肥胖不僅與心血管疾病、DM、中風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)，還與代謝綜合征關(guān)系密切，易引起高尿酸血癥[16]。納入27 944例痛風(fēng)病例和215 739例參與人員的研究顯示，BMI增加 5，其痛風(fēng)風(fēng)險增加55%[17]。高尿酸血癥和肥胖是眾所周知的DM危險因素，且肥胖與高尿酸血癥呈正相關(guān)。內(nèi)臟脂肪積累的增加會導(dǎo)致游離脂肪酸向肝臟和內(nèi)臟脂肪組織溢出，從而誘導(dǎo)過量的尿酸生成。此外，磷酸戊糖途徑提供了過量的游離脂肪酸，這可能與從頭合成嘌呤有關(guān)，且反作用加速尿酸的合成。研究表明，內(nèi)臟脂肪組織在病理上是活躍的，脂肪細(xì)胞失調(diào)可改變尿酸在腎小管中的運輸，從而減少尿液排泄和尿鈉排泄，導(dǎo)致高尿酸血癥。本研究結(jié)果顯示，BMI是DN患者高尿酸血癥的獨立危險因素，可能與肥胖患者體外攝入過多能量導(dǎo)致嘌呤生產(chǎn)過多有關(guān)，也可能與脂肪過多抑制尿酸排泄有關(guān)。肥胖患者往往合并高脂血癥，DN高尿酸血癥患者多數(shù)有脂質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為高脂血癥，本研究顯示DN高尿酸血癥與LDL-C增高正相關(guān)，與Yang等[18]研究一致。Fu等[19]研究也顯示，2型DM患者的高尿酸血癥，與CRP、尿蛋白增高密切相關(guān)。雖然高尿酸血癥和肥胖之間的聯(lián)系已經(jīng)在以前的研究中得到了證明，但它們之間的時間關(guān)系，以及這種時間關(guān)系是否與未來的DM風(fēng)險相關(guān)，仍然在很大程度上是未知的。因此，有必要弄清它們之間的時間關(guān)系，以提供潛在的2型DM預(yù)防策略。根據(jù)病理生理和代謝研究，高尿酸血癥和肥胖可能相互影響，通過多種病理生理機制，高尿酸血癥可通過加速肝臟和外周脂肪生成而導(dǎo)致肥胖。

DN高尿酸血癥的發(fā)病機制非常復(fù)雜，但腎臟疾病因素起重要作用，可能與腎臟排泄尿酸的功能受損，嘌呤分解代謝增強和尿酸生成增加等相關(guān)。DN易合并高尿酸血癥，還常伴隨肥胖、高血壓、高脂血癥，從而影響尿酸、血糖及胰島素的代謝。DN高尿酸血癥患者往往存在明顯的高胰島素血癥和胰島素抵抗，而胰島素抵抗有助于解釋肥胖、血脂異常及高血糖癥等的發(fā)生，高胰島素血癥可以導(dǎo)致近端腎小管對鈉的重吸收增加，產(chǎn)生高尿酸血癥[20]。目前普遍認(rèn)為，高胰島素血癥是這些疾病共同的病理生理基礎(chǔ)，改善胰島素抵抗，對減少DM、高尿酸血癥患者心腦血管事件的病死率具有重要臨床意義。

本研究存在一些不足，首先，通過單中心回顧性研究分析入院2型DM患者高尿酸血癥的危險因素，但受區(qū)域限制導(dǎo)致樣本量有限。其次，本研究設(shè)計未納入治療藥物及日常飲食對血尿酸的影響因素，研究的暴露變量與結(jié)果變量并存，且難以完全控制混雜因素的影響，無法判斷暴露與結(jié)果之間的時間序列，不能得到兩者間明確的因果關(guān)系。因此，本研究DN高尿酸血癥的危險因素分析可能具有一些特殊的特點，需要結(jié)合實際情況分析，還需進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性研究中予以確認(rèn)和補充。

本研究針對入院2型DM患者，采用系統(tǒng)的方法對DN高尿酸血癥的危險因素進(jìn)行分析，其獨立危險因素包括BMI、CRP、LDL-C、24 hUpro。本研究為預(yù)防和延緩DN的發(fā)生發(fā)展提供理論和臨床依據(jù)。對于DN高尿酸血癥患者，應(yīng)特別關(guān)注影響DN發(fā)生和發(fā)展的危險因素，應(yīng)積極采取早期診斷和早期治療措施，可有望延長DN患者的生存期[21-22]。