高妹花，劉學(xué)英，高 陽，李 攀，王會(huì)肖

(河北省兒童醫(yī)院血管瘤科，河北 石家莊 050031)

血管瘤在嬰幼兒良性腫瘤中比較常見，其發(fā)病率為10%～12%，男女比例為1∶3～1∶5[1]，在早產(chǎn)兒中，其發(fā)病率更高。嬰兒血管瘤雖有自限性，但部分瘤體生長(zhǎng)較快，甚至有發(fā)生出血和破潰的危險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致瘤體區(qū)域感染和功能障礙。因此，強(qiáng)烈呼吁嬰幼兒家長(zhǎng)做到早發(fā)現(xiàn)早治療，盡量避免病情進(jìn)展。目前治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，包括激光、冷凍、手術(shù)、口服激素、口服普萘洛爾以及經(jīng)皮注射藥物硬化治療等，不同的治療方式有不同的優(yōu)缺點(diǎn)，部分甚至?xí)鹨恍﹪?yán)重的不良事件。根據(jù)當(dāng)前的醫(yī)療理念，治療原則是以最優(yōu)的治療方式取得最佳的治療效果，如微創(chuàng)或無創(chuàng)治療，引起的繼發(fā)性損傷較小，甚至不會(huì)在治療區(qū)域遺留疤痕等特點(diǎn)[2]。不同種類的藥物在治療血管瘤中的應(yīng)用是目前的主要研究方向[3]。非選擇性的β受體阻滯劑是目前治療嬰幼兒血管瘤的主要治療藥物，其中普萘洛爾在臨床應(yīng)用中最為廣泛，在患兒身體條件允許下口服普萘洛爾治療血管瘤可以作為常規(guī)或首選的治療方式，并取得了較好的治療效果，但在治療過程中也可能會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等輕度的胃腸道反應(yīng)，甚至?xí)T發(fā)或加重支氣管哮喘，引起間歇性跛行霍雷諾證等不良反應(yīng)以及突然停藥后的反跳現(xiàn)象。所以嬰幼兒口服普萘洛爾治療血管瘤的過程中務(wù)必需要醫(yī)務(wù)人員耐心細(xì)致的講解和指導(dǎo)，加強(qiáng)家長(zhǎng)和嬰幼兒的高度配合?，F(xiàn)將我院門診口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的有關(guān)療效報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年1月1日—2020年8月31日于我院門診收治的300例嬰幼兒血管瘤患兒。其中，男性97例，女性203例；年齡2～7個(gè)月；體重4.1～7.9 kg；單發(fā)性(1個(gè)部位)血管瘤216例，多發(fā)性血管瘤(2個(gè)或2個(gè)以上部位)94例。選取門診口服普萘洛爾(江蘇雅芳愛普森,批準(zhǔn)文號(hào)E200113)的150例患兒作為觀察組；150例患兒口服潑尼松(天方藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)191111162)的作為對(duì)照組。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)彩色多普勒超聲(colour doppler ultrasound)、CT(computed tomography)或MRI(magic resonance imaging)診斷明確的血管瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、合并支氣管哮喘等嚴(yán)重心、肝、腎及肺功能障礙者以及對(duì)普萘洛爾藥物過敏的患兒。對(duì)照組中男性49例，女性101例；平均年齡(3.5±2.1)個(gè)月，體重(6.1±1.9)kg；單發(fā)血管瘤96例，多發(fā)血管瘤54例；病變位于四肢及軀干者103例，病變位于頭頸部者47例。觀察組中男性52例，女性98例；平均年齡(5.1±1.9)個(gè)月，體重(5.7±2.3)kg；血管瘤分型：?jiǎn)伟l(fā)血管瘤93例，多發(fā)血管瘤47例；病變位于四肢及軀干者112例，病變位于頭頸部者38例。2組患兒的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1用藥評(píng)估 2組患兒用在藥前完善體格檢查和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查以及心電圖，心臟彩色超聲，彩色多普勒超聲,CT或MRI等各項(xiàng)檢查，對(duì)患兒進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。做好患兒的基本信息登記,詳細(xì)記錄血管瘤的類型、部位、面積、表面顏色及深度，以及監(jiān)護(hù)人發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和血管瘤變化情況，判斷血管瘤是消退趨勢(shì)還是迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

1.3.2治療過程 觀察組患兒給予普萘洛爾口服治療，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4]口服普萘洛爾的安全劑量時(shí)1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，我院門診選擇按普萘洛爾每日總量1～2.0mg/kg，分3次，每8 h一次口服。初次服藥后24 h內(nèi)門診留觀，監(jiān)護(hù)患兒生命體征變化，無不良反應(yīng)后家屬可帶藥回家，并詳細(xì)囑托家長(zhǎng)一定要嚴(yán)格按照醫(yī)囑劑量給患兒口服，連續(xù)服用3～6個(gè)月。治療過程中注意觀查心率、心律、血壓、血糖和肝腎功能等指標(biāo)變化，每次復(fù)診時(shí)根據(jù)治療的效果[5]和嬰兒體重增長(zhǎng)情況調(diào)整用藥劑量，并詳細(xì)記錄治療過程中血管瘤的變化情況。擇時(shí)復(fù)查多普勒超聲評(píng)估血管瘤體積變化，當(dāng)瘤體縮小沒有血供后可逐漸停藥，停用藥時(shí)間根據(jù)當(dāng)時(shí)藥物劑量大小而定，一般需持續(xù)3 d～2周。治療開始后復(fù)診時(shí)間一般第1個(gè)月要求每周門診復(fù)診，第2個(gè)月開始每2周復(fù)診，3個(gè)月后每月復(fù)診，也可根據(jù)個(gè)體差異實(shí)際情況隨時(shí)作出調(diào)整，安排復(fù)診時(shí)間。對(duì)照組患兒給予潑尼松口服治療，使用劑量為3 mg/kg，1次/d。2組患兒的療程周期均為3～6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)及療效判斷 標(biāo)準(zhǔn)服用藥物3～6個(gè)月后依據(jù)陳欣玥等[6]提出的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。Ⅰ級(jí)(差)：瘤體減少<25%；Ⅱ級(jí)(中)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)(好)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)(優(yōu))：瘤體縮小>75%。通過手工測(cè)量、彩色多普勒超聲或MRI等方法測(cè)量血管瘤的大小。

觀察2組患兒的治療效果，參照相關(guān)判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：病灶消退超過80%，瘤體消失且皮膚外觀正常；有效：病灶消退40%～80%，病灶區(qū)域皮膚接近正常膚色；無效：病灶消退低于40%。同時(shí)通過觸摸感知瘤體軟硬度。

1.5不良反應(yīng) 觀察2組患兒呼吸道變化，低血壓，低血糖，失眠或者嗜睡，便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用PEMS 3.2統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

與用藥前相比，觀察組在口服普萘洛爾24 h后瘤體的張力均出現(xiàn)不同程度的下降，色澤變淡，瘤體表面溫度降低。治療48～72 h后，觸及瘤體可感受到瘤體厚度較前變薄，顏色及質(zhì)地發(fā)生改變后的一段時(shí)間內(nèi)可逐步觀察到瘤體體積減小的變化趨勢(shì)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。在3～6個(gè)月的治療過程中，患者每次復(fù)診時(shí)，詳細(xì)記錄血管瘤的大小、顏色、張力、局部皮膚溫度以及監(jiān)護(hù)人的觀察和記錄，用藥反應(yīng)，有無不良反應(yīng)等，觀察組患兒治療1周有效率達(dá)97.6%，且用藥時(shí)間越長(zhǎng)效果越好。所有患兒停藥后均無復(fù)發(fā)。

治療3～6個(gè)月后,觀察組患兒顯效64例(42.67%)，有效77例(51.33%)，無效9例(6.00%)，總有效率94.00%；對(duì)照組患兒顯效51例(34.0%)，有效73例(48.6%)，無效26例(17.33%)，總有效率82.67%,結(jié)果顯示對(duì)照組治療總有效率(82.67%)明顯低于觀察組總有效率(94.00%)。參照Achauer療效評(píng)定法，結(jié)果顯示觀察組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，見表1。

表1 療程3～6個(gè)月參照Achauer療效評(píng)定結(jié)果

在隨訪過程中，觀察2組患兒的呼吸道變化，低血壓、低血糖、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。對(duì)照組有8例患兒(約占5%)出現(xiàn)輕度腹瀉高于觀察組3例(約占2%)，經(jīng)對(duì)癥治療后未再出現(xiàn)腹瀉癥狀，腹瀉期間未影響嬰兒正常發(fā)育，也未影響持續(xù)的藥物治療,1例患兒出現(xiàn)便秘，5例患兒(約占3%)血糖值低于正常低限，告知家屬注意用藥和飲食間隔的時(shí)間，同時(shí)注意觀察患兒是否出現(xiàn)失眠或嗜睡等情況。對(duì)照組因應(yīng)用激素后抵抗力降低，出現(xiàn)68例(約占45%)呼吸道疾病，明顯高于觀察組11例(約占7%)。2組患兒均無低血壓等情況出現(xiàn)，化驗(yàn)室檢查肝腎功能均無異常。結(jié)果顯示普萘洛爾治療血管瘤引起的不良反應(yīng)明顯低于激素治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

從觀察組選擇一個(gè)具有代表性的案例，患者4個(gè)月男嬰，體重12 kg，血管瘤外觀顏色深，表面有出血，質(zhì)地較硬，測(cè)量病變部位7.0 cm×5.0 cm×1.0 cm，經(jīng)彩色多譜樂超聲明確診斷為背部嬰幼兒血管瘤(圖1A)。用藥前完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，排除口服普萘洛爾禁忌證。對(duì)患兒進(jìn)行綜合評(píng)估后確定治療方案，給予普萘洛爾1.0 mg·kg-1·d-18 h/次口服。持續(xù)正規(guī)治療五個(gè)月后觀察到瘤體體積較治療前明顯縮小，顏色變淡，質(zhì)地變軟，從外觀來看，治療后與治療前形成明顯的對(duì)比(圖1B)。復(fù)查彩色多普勒超聲，提示瘤體內(nèi)已無血供信號(hào)，考慮可逐漸降低劑量，方法為12 h/次口服，連用3 d，1次/d,口服連用3 d，1周后停用。通過用藥前后對(duì)比證實(shí)了口服普萘洛爾治療血管瘤的治療效果，在治療過程中該患兒未見以上報(bào)道的不良反應(yīng)?？梢缘贸隹诜蛰谅鍫栔委煁胗變貉芰鍪且环N安全有效的治療方式。

圖1 普萘洛爾治療前后

3 討 論

普萘洛爾最初用來治療心血管疾病的藥物，后被發(fā)現(xiàn)對(duì)血管瘤同樣有治療效果，國(guó)內(nèi)外相繼有學(xué)者報(bào)道了其對(duì)血管瘤療效顯著，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于嬰幼兒血管瘤的臨床治療中[9]?？紤]到嬰兒期是兒童生長(zhǎng)發(fā)育較快的時(shí)期，故對(duì)于藥物的敏感性和劑量的準(zhǔn)確性仍需特別謹(jǐn)慎。在藥物治療前應(yīng)詳細(xì)告知監(jiān)護(hù)人普萘洛爾治療血管瘤的適應(yīng)證、用法、劑量和可能存在的不良反應(yīng)。同時(shí)，在治療的過程中，臨床醫(yī)護(hù)人員要嚴(yán)格觀察并記錄藥物的治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。因?yàn)閶雰耗挲g小，對(duì)藥物敏感度更高，加上治療周期較長(zhǎng),一般為3～6個(gè)月，甚至更長(zhǎng)，在用藥期間需反復(fù)告知監(jiān)護(hù)人，藥量不可擅自增減，更不能隨意停藥，必須在醫(yī)師的正確指導(dǎo)下進(jìn)行治療，并逐漸降低劑量，至少經(jīng)過3 d，一般為2周。而在服藥過程中患兒家長(zhǎng)的依從性非常重要，確保安全有效，因此取得家長(zhǎng)的理解和積極配合尤其關(guān)鍵，進(jìn)而提高治療記錄的準(zhǔn)確性和可靠性。

口服普萘洛爾后，經(jīng)過胃腸道吸收，循環(huán)到肝內(nèi)進(jìn)行代謝，生物利用度可達(dá)30%，血藥濃度峰值出現(xiàn)在服藥后1.0～1.5 h，藥物消除半衰期約為服藥后2～3 h，血漿蛋白結(jié)合率為90%～95%[10]，為保證在整個(gè)治療過程中能維持有效的血藥濃度，結(jié)合治療中藥物存在的不良反應(yīng)情況，我院門診選擇8 h給藥1次。由于嬰兒年齡小不能主動(dòng)配合服藥，為了保證藥物劑量準(zhǔn)確，嬰幼兒在首次服用時(shí)應(yīng)安排有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行示范性操作，以確保家長(zhǎng)準(zhǔn)確掌握如何正確的給患兒服藥。具體做法如下：把普萘洛爾10 mg溶于10 mL溫開水中，每1 mL溶液中含藥量1 mg。待藥劑完全溶解均勻后用注射器抽取醫(yī)囑劑量的藥物溶液喂給患兒。在喂藥過程中要注意避免患兒?jiǎn)芸然驀I吐造成服藥劑量不準(zhǔn)，且不可與其他藥物混起喂服。建議在進(jìn)食后間隔適當(dāng)時(shí)間再進(jìn)行服藥，進(jìn)食時(shí)間太短服藥容易引起嘔吐，以防發(fā)生窒息和因嘔吐導(dǎo)致的服藥劑量不準(zhǔn)確，故宜選擇在進(jìn)食60 min后服藥。普萘洛爾歸屬于β受體阻滯劑，降低脂肪分解、糖原分解和糖異生是其主要的藥理作用，服藥后存在低血糖的情況，所以應(yīng)盡量避免空腹服藥。普萘洛爾與食物同服可延緩肝內(nèi)代謝，提高生物利用度，因此進(jìn)食后間隔60 min是較為理想的服藥時(shí)間。普萘洛爾為非選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制腎上腺素β受體阻滯劑，可導(dǎo)致心動(dòng)過緩、低血壓、心力衰竭，低血糖，支氣管痙攣等不良反應(yīng)。因此患兒不可直接離院自行服藥，需在口服普萘洛爾1 h內(nèi)監(jiān)測(cè)[11]患兒血壓、心率、心律、呼吸等情況，門診留觀24 h后無異常可準(zhǔn)許家屬帶藥回家按醫(yī)囑劑量口服。離院時(shí)囑患兒家長(zhǎng)在服藥期間應(yīng)密切觀察有可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，并詳細(xì)告知在出現(xiàn)不良反應(yīng)后的應(yīng)對(duì)措施。

嬰兒血管瘤是一種起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性腫瘤，依據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示大多數(shù)瘤體存在自然消退的可能。大約20%的嬰兒血管瘤，因父母擔(dān)心預(yù)后要求及早治療，或因瘤體快速生長(zhǎng)導(dǎo)致對(duì)周圍器官組織的壓迫，進(jìn)而影響正常的生理功能，甚至瘤體位于氣道等特殊部位并危及生命而需要進(jìn)行臨床治療[12]。嬰幼兒血管瘤生長(zhǎng)的整個(gè)過程可以分為3個(gè)階段，包括快速增殖期(<1歲)、增殖消退期(1～5歲)及消退完成期(6～10歲)[13]。其中，快速增值期是我們選擇血管瘤治療的最佳時(shí)期，也是我們?cè)诒敬窝芯恐袑⒅委熤芷诙?～6個(gè)月的主要依據(jù)。關(guān)于普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤中的具體機(jī)制目前仍未明確[14]，目前已知的可能機(jī)制包括引起血管瘤增殖因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管瘤內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)的下調(diào)，促使瘤體血管收縮以及可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡等?？焖僭鲋称诘难芰鰞?nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)VEGF，而在消退期，VEGF水平則明顯下降。普萘洛爾屬于β受體的阻滯劑，能選擇性的β腎上腺素受體相結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用。自將普萘洛爾應(yīng)用于嬰幼兒血管瘤的治療以來，各個(gè)治療中心均取得了較為滿意的治療效果，且相較于傳統(tǒng)的激素治療，普萘洛爾在具有良好的治療效果的同時(shí)，不良反應(yīng)也較小，目前國(guó)內(nèi)外專家傾向于將普萘洛爾作為一線用藥[15]，這與我院在治療過程中所觀察到的結(jié)果也是一致的。

目前，有報(bào)道指出普萘洛爾治療不同部位的血管瘤也取得了很好的治療效果，且無明顯的不良反應(yīng)[16]。我院在應(yīng)用口服普萘洛爾治療血管瘤的過程中也取得了顯著的治療效果。盡管在臨床治療中普萘洛爾治療效果理想，但也不能完全忽視治療過程中可能存在的治療風(fēng)險(xiǎn)?；純嚎诜蛰谅鍫栔委熝芰銎陂g仍可能出現(xiàn)支氣管痙攣、血壓降低、血糖降低和心率減慢等不良反應(yīng)[17]。因此，在選擇用藥時(shí)。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)征，保證用藥劑量的準(zhǔn)確，嚴(yán)密觀察及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在本回顧性研究中，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，所有患兒在治療期間均未出現(xiàn)心率減慢、低血壓及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，可能與最初選擇納入及排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。同時(shí)患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖情況， 3～6個(gè)月的治療過程，兩組患兒按要求復(fù)診率高達(dá)99.7%，這與我院醫(yī)護(hù)人員與家屬積極有效的溝通和指導(dǎo)密不可分。患兒按時(shí)復(fù)診，也確保了根據(jù)療效和體重變化調(diào)整劑量的時(shí)效性，避免了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。因此，嬰兒血管瘤可首選口服普萘洛爾治療，進(jìn)而抑制血管瘤的快速增長(zhǎng)，縮短自行性消退的時(shí)間，避免病情的進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，用藥前醫(yī)護(hù)人員與家屬之間的及時(shí)溝通和指導(dǎo)也十分重要，確?；純杭议L(zhǎng)嚴(yán)格依照治療方案給予患兒服藥也是取得滿意治療效果的重要保證。

綜上所述，本研究證實(shí)了普萘洛爾確實(shí)能安全有效地治療嬰幼兒血管瘤，且不良反應(yīng)較小，對(duì)患兒遠(yuǎn)期的生長(zhǎng)發(fā)育也無明顯影響[18]。同時(shí)認(rèn)為在門診接受口服普萘洛爾治療，縮短了嬰兒的在院時(shí)間，減少了其院內(nèi)感染的機(jī)會(huì)。在嬰幼兒成長(zhǎng)最關(guān)鍵的時(shí)期，最大限度地保證患兒遠(yuǎn)離醫(yī)院環(huán)境，給其提供舒適安全的成長(zhǎng)環(huán)境尤為重要，同時(shí)也減輕了住院治療給家長(zhǎng)帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。