潘守杰 楊寧娟 馬 瑞 朱正秋

(徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221006；江蘇省連云港市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇 連云港 222000)

周圍神經(jīng)毒性是化療常見的毒副作用之一，主要臨床表現(xiàn)為肢體異樣或麻木感，可伴有局部溫度異常和針刺感等小神經(jīng)纖維受損癥狀，嚴(yán)重者可危及大神經(jīng)。統(tǒng)計(jì)顯示，約20%～40%的腫瘤患者在使用化療藥物后并發(fā)不同程度的周圍神經(jīng)毒性，發(fā)生率僅次于化療導(dǎo)致的血液毒性[1-2]。周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生限制了化療藥物的使用劑量，影響了患者對(duì)化療的耐受性和化療效果，且其缺乏有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因而探討化療所致周圍神經(jīng)毒性的影響因素是臨床研究的重點(diǎn)[3]。目前，周圍神經(jīng)毒性沒有統(tǒng)一的治療方案，相關(guān)研究表明，甲鈷胺對(duì)其預(yù)防效果良好，并可緩解相關(guān)癥狀，中醫(yī)益氣活血法對(duì)周圍神經(jīng)毒性具有治療作用[4-5]，但臨床有關(guān)兩者聯(lián)合預(yù)防化療所致周圍神經(jīng)毒性的相關(guān)研究較少。奧沙利鉑、紫杉醇是臨床常見的引發(fā)周圍神經(jīng)毒性的化療藥物。本研究采用扶正健脾湯聯(lián)合甲鈷胺干預(yù)奧沙利鉑或紫杉醇化療干預(yù)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者60例，并與單純化療干預(yù)60例對(duì)照觀察，同時(shí)采用多因素Logistic回歸分析化療所致周圍神經(jīng)毒性的影響因素，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2020年3月江蘇省連云港市中醫(yī)院腫瘤科采用奧沙利鉑或紫杉醇化療方案干預(yù)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤住院患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表簡(jiǎn)單隨機(jī)分為2組。治療組60例，男30例，女30例；年齡38～75歲，平均(45.45±2.31)歲；腫瘤類型：胃癌24例，結(jié)直腸癌36例；Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分56～90分，平均(83.88±2.00)分；化療藥物：奧沙利鉑33例(55.00%)，紫杉醇27例(45.00%)。對(duì)照組60例，男27例，女33例；年齡39～72歲，平均(45.21±2.26)歲；腫瘤類型：胃癌25例，結(jié)直腸癌35例；KPS評(píng)分55～89分，平均(84.30±1.97)分；化療藥物：奧沙利鉑37例(61.67%)，紫杉醇23例(38.33%)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床、病理及相關(guān)檢查明確符合胃癌或結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6-7]；均采用含奧沙利鉑或紫杉醇化療方案治療；KPS評(píng)分≥80分；患者可正常溝通，聽力和理解能力正常；患者及家屬對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》中的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床病歷資料不完整；化療過程中使用其他具有神經(jīng)毒性的藥物者；既往1年接受化療治療者；神經(jīng)疾病、糖尿病、腦血管疾病病史者；長(zhǎng)期吸煙、酗酒者；肝腎功能不全患者；電解質(zhì)紊亂者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 無法完成研究、失聯(lián)者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予含奧沙利鉑或紫杉醇的化療。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，批號(hào)201003AN)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，第1天。紫杉醇注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001，批號(hào)20110511)135 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，第1天。間隔14天或21天為1個(gè)療程，2個(gè)療程為1個(gè)周期，共化療2個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加扶正健脾湯聯(lián)合甲鈷胺治療。扶正健脾湯藥物組成：太子參12 g，陳皮10 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，雞內(nèi)金20 g，麥芽20 g，黃芪30 g，山藥20 g，神曲15 g。每日1劑，自動(dòng)煎藥機(jī)包煎200 mL，分早、晚2次溫服。甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107]0.5 mg，每日3次口服。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 (NCI)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。0級(jí)：無癥狀；Ⅰ級(jí)：運(yùn)動(dòng)方面無癥狀；感覺方面無癥狀或深肌腱感覺異?；蚍瓷湎?包括麻木感，不影響軀體功能)；Ⅱ級(jí)：運(yùn)動(dòng)方面存在輕微癥狀，不影響日常生活，感覺方面出現(xiàn)異常改變(包括針刺感)，不影響日常生活；Ⅲ級(jí)：運(yùn)動(dòng)方面輕微影響日常生活，行走需借助工具(手杖或輪椅)，感覺方面存在異常改變，影響日常生活；Ⅳ級(jí)：致殘，威脅生命；Ⅴ級(jí)：死亡。②對(duì)發(fā)生周圍神經(jīng)毒性的患者隨訪12個(gè)月，比較隨訪1、3、6、12個(gè)月時(shí)周圍神經(jīng)毒性緩解情況。隨訪時(shí)周圍神經(jīng)毒性分級(jí)較治療結(jié)束時(shí)降低1級(jí)為緩解。③周圍神經(jīng)毒性影響因素分析。治療結(jié)束后，將120例患者按照有無周圍神經(jīng)毒性發(fā)生分為2組，即有周圍神經(jīng)毒性組、無周圍神經(jīng)毒性組。收集2組患者臨床資料，包括性別、腫瘤體表面積、癌癥類型、臨床分期、化療間隔、化療藥物、化療藥物累積劑量、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、扶正健脾湯+甲鈷胺治療。其中肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)分級(jí)采用NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)比較 見表1。

表1 2組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)比較 例(%)

由表1可見，治療組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組周圍神經(jīng)毒性緩解情況比較 見表2。

表2 2組周圍神經(jīng)毒性緩解情況比較 例(%)

由表2可見，隨訪1、3個(gè)月時(shí)2組周圍神經(jīng)毒性緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪6、12個(gè)月時(shí)治療組周圍神經(jīng)毒性緩解率明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 周圍神經(jīng)毒性影響因素單因素分析 見表3。

表3 周圍神經(jīng)毒性影響因素單因素分析 例(%)

由表3可見，2組奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷分級(jí)及是否使用扶正健脾湯+甲鈷胺比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 周圍神經(jīng)毒性影響因素多因素Logistic回歸分析 以“是否發(fā)生神經(jīng)毒性”為因變量(賦值：0=是，1=否)，以“奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷、扶正健脾湯+甲鈷胺治療”為自變量，納入Logistic回歸分析。見表4。

表4 周圍神經(jīng)毒性影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值情況

多因素Logistic回歸分析顯示，奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷、扶正健脾湯+甲鈷胺治療均為周圍神經(jīng)毒性的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 周圍神經(jīng)毒性影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

化療藥物常導(dǎo)致自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)產(chǎn)生一系列的神經(jīng)功能紊亂癥狀，稱為周圍神經(jīng)毒性，其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，分析與炎性反應(yīng)、背根神經(jīng)元損傷、氧化應(yīng)激等有關(guān)[9]。周圍神經(jīng)毒性表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱性的多神經(jīng)病變，分為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)受損，其中感覺神經(jīng)受損最為多見，多在停用化療藥物后好轉(zhuǎn)，部分存在持續(xù)性甚至永久性損傷[10]。臨床常用的鉑類藥物包括奧沙利鉑、順鉑及卡鉑，其中奧沙利鉑、順鉑神經(jīng)毒性較嚴(yán)重，可通過損傷背根神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生毒性，其主要機(jī)制為奧沙利鉑、順鉑可改變背根神經(jīng)節(jié)DNA三級(jí)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致有絲分裂后的背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)入細(xì)胞周期，并引發(fā)細(xì)胞凋亡，且奧沙利鉑可引發(fā)因寒冷刺激產(chǎn)生的急性短暫毒性癥狀，如言語(yǔ)不清、口周感覺缺失等[11]。紫杉醇類化療藥物產(chǎn)生周圍神經(jīng)毒性的機(jī)制多較為復(fù)雜：①藥物影響神經(jīng)元外周神經(jīng)遞質(zhì)釋放，引發(fā)小神經(jīng)元功能損傷；②紫杉醇引起A-纖維、C-纖維自行放電，從而阻滯神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，造成骨髓鞘病變[12]。甲鈷胺為維生素B12活性代謝產(chǎn)物，可刺激軸突再生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)。既往研究表明，甲鈷胺對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用，可有效預(yù)防順鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生[13]，且甲鈷胺分子能通過促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，提高神經(jīng)活性[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性屬“痹病”“血痹”“麻木”“虛勞”等范疇，其病機(jī)與“虛、痰、瘀”有關(guān)。為癌毒日久，正虛邪盛，加之寒性化療藥物損傷人體陽(yáng)氣，陽(yáng)氣不足，氣血虧虛，則氣血運(yùn)行不暢，肢體筋脈失于濡養(yǎng)，或痰濕邪毒留滯，陽(yáng)氣不能達(dá)于四肢末端，以致肢端麻木、疼痛、感覺障礙、活動(dòng)不利等。正如《醫(yī)學(xué)原理》所述“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”。病機(jī)總屬正氣不足，邪毒留滯，經(jīng)絡(luò)不通[15]。治宜益氣扶正，活血散結(jié)。扶正健脾湯方中黃芪補(bǔ)氣扶正；太子參、山藥益氣養(yǎng)陰生津；白術(shù)、茯苓、甘草健脾除濕，益中州之氣；陳皮、半夏理氣化痰；雞內(nèi)金、神曲、麥芽消食和胃。諸藥共奏益氣通絡(luò)之功。既往研究表明，中西醫(yī)結(jié)合可有效預(yù)防化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性[16]。本研究中將扶正健脾湯與甲鈷胺聯(lián)合用于化療患者，結(jié)果顯示，治療組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生程度明顯輕于對(duì)照組(P<0.05)，隨訪6、12個(gè)月周圍神經(jīng)毒性緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。提示中西醫(yī)聯(lián)合可有效降低含奧沙利鉑、紫杉醇化療方案所致的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率，且多于6個(gè)月后顯著好轉(zhuǎn)。

Ⅱ級(jí)及以上的周圍神經(jīng)毒性為臨床意義的周圍神經(jīng)毒性，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，甚至可發(fā)展為不可逆的神經(jīng)損傷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，最終影響患者生存率。因而分析化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性的相關(guān)影響因素，進(jìn)而采取有效的預(yù)防措施也是臨床研究的重點(diǎn)。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷及扶正健脾湯+甲鈷胺治療均為周圍神經(jīng)毒性的相關(guān)影響因素?；熕幬锢鄯e劑量大小與周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，累積劑量越大，周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)越強(qiáng)烈，與既往研究結(jié)論一致[17]。因而臨床針對(duì)多周期化療患者應(yīng)密切關(guān)注化療藥物累積劑量，預(yù)防周圍神經(jīng)毒性發(fā)生。肝損傷是化療藥物常見的不良反應(yīng)，一方面，化療藥物可直接損傷肝細(xì)胞，引發(fā)肝細(xì)胞損傷型肝損傷，如奧沙利鉑可使肝臟發(fā)生病理改變，伴肝竇淤血、小葉中心區(qū)壞死，部分患者可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征。另一方面，部分化療藥物(如紫杉醇)主要通過肝臟代謝，而部分患者自身存在基礎(chǔ)肝病，導(dǎo)致體內(nèi)化療藥物代謝異常，藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)，增加了周圍神經(jīng)毒性發(fā)生的幾率和嚴(yán)重程度[18]。既往研究顯示[19]，年齡與化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性具有相關(guān)性，隨著年齡的增加，機(jī)體組織器官衰竭，肌肉循環(huán)代謝減弱，細(xì)胞修復(fù)能力降低，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏，因而老年患者在化療過程中發(fā)生周圍神經(jīng)毒性的幾率更高。而本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性具有相關(guān)性，分析與研究患者個(gè)體差異性相關(guān)。相關(guān)研究表明，癌癥患者中約有20%合并糖尿病，且糖尿病患者多發(fā)周圍神經(jīng)病變[17]。糖尿病患者機(jī)體存在糖基化產(chǎn)物，可使神經(jīng)髓鞘破壞、缺失甚至發(fā)生神經(jīng)軸突變性；機(jī)體高糖狀態(tài)會(huì)對(duì)微血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞，引發(fā)血栓形成、血管內(nèi)膜增厚，增加血管通透性，使周圍神經(jīng)組織營(yíng)養(yǎng)缺乏，因而糖尿病患者易出現(xiàn)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)毒性癥狀[20-21]。癌癥患者化療前存在糖尿病相關(guān)周圍神經(jīng)疾病再使用含神經(jīng)毒性的化療藥物會(huì)增加神經(jīng)毒性發(fā)生的幾率[22]。因而本研究選取對(duì)象排除糖尿病患者，利于治療效果觀察，因此分析化療藥物所致周圍神經(jīng)毒素相關(guān)影響因素中未體現(xiàn)糖尿病因素。同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)，扶正健脾湯聯(lián)合甲鈷胺治療是周圍神經(jīng)毒性的保護(hù)因素。

綜上所述，化療藥物累積劑量和肝功能損傷均為周圍神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素，臨床需針對(duì)高危人群給予關(guān)注，采取積極有效措施進(jìn)行預(yù)防。中藥扶正健脾湯聯(lián)合甲鈷胺用于預(yù)防含奧沙利鉑、紫杉醇方案化療所致的周圍神經(jīng)毒性效果明顯，可有效降低發(fā)生率，加速周圍神經(jīng)毒性緩解，值得臨床推廣應(yīng)用。