王倩飛 王晨曦 何莉莉 劉士昭 李 佳 陳分喬

(河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2018級(jí)碩士研究生，河北 石家莊 050091)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種持續(xù)性和進(jìn)行性發(fā)展的以氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，一般與氣道和肺組織內(nèi)的異常慢性炎性反應(yīng)有關(guān)，已成為嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量的疾病之一[1]。呼吸肌疲勞是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)較常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸淺快、動(dòng)則喘甚等，直接呼吸肌與輔助呼吸肌萎縮是主要原因，呼吸肌疲勞嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)呼吸麻痹、衰竭、膿毒癥、多器官功能衰竭等危及生命[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)2018年COPD發(fā)病人數(shù)約2800萬，50%以上都存在急性加重過程，致病率和致死率居高不下[3]。AECOPD呼吸肌疲勞發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，一般認(rèn)為是多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長期作用的結(jié)果，其中炎癥機(jī)制在本病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥是本病的特征性改變，可導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等多種炎癥指標(biāo)表達(dá)升高，以及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平升高[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AECOPD呼吸肌疲勞多為對(duì)癥治療，包括機(jī)械通氣、氧療和支氣管擴(kuò)張劑、膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素等藥物，一般可改善患者癥狀[5]。但上述療法無法從根本上解決呼吸肌無力，還會(huì)間接加重呼吸肌疲勞病情，并且昂貴的治療費(fèi)用加重患者負(fù)擔(dān)。中醫(yī)治療AECOPD呼吸肌疲勞具有多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用小的優(yōu)勢(shì)，中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療本病成為研究趨勢(shì)[6]。AECOPD呼吸肌疲勞主要病機(jī)為邪熱犯肺，痰熱壅阻肺絡(luò)，兼脾腎氣虛，虛實(shí)夾雜，治以清肺化痰、降逆平喘為主，兼補(bǔ)益脾腎。麻杏飲臨床治療AECOPD呼吸肌疲勞取得了一定療效[7-8]。2019年1月—2021年1月，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用麻杏飲治療AECOPD呼吸肌疲勞30例，并與西醫(yī)常規(guī)治療30例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[9]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等，并排除可引起類似癥狀和肺功能改變的其他疾病。應(yīng)用改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問卷(mMRC)分級(jí)評(píng)價(jià)呼吸困難癥狀。COPD患者吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1 s用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)﹤70%,再根據(jù)FEV1下降程度進(jìn)行氣流受限的嚴(yán)重程度分級(jí)。急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：上一年發(fā)生2次或2次以上急性加重或第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)﹤50%，均提示今后急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加。呼吸肌疲勞診斷標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸道基礎(chǔ)疾病史；②臨床表現(xiàn)為呼吸頻率加快，呼吸不同步；③肌酸激酶(CK)升高。中醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南(2011版)》[10]中AECOPD痰熱壅肺型，主癥：咳嗽，喘息，胸悶，痰多，痰黃、白黏干，咯痰不爽，；次癥：胸痛，發(fā)熱，口渴喜冷飲，大便干結(jié)；舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃、膩，脈滑、數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；患者無合并肺臟及其他臟器嚴(yán)重病癥；患者生命體征平穩(wěn)，認(rèn)知功能正常并能配合治療；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) COPD穩(wěn)定期患者；生命體征不穩(wěn)定者；年齡<40歲或>80歲；伴呼吸衰竭、其他肺部疾病、其他重要臟器疾病患者；精神疾病者，無法正常交流者；3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 一般資料 全部60例均為河北省中醫(yī)院急診科(40例)和重癥醫(yī)學(xué)科(20例)住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男21例，女9例；年齡54～77歲，平均(64.76±5.87)歲；COPD病程5～16年，平均(9.03±3.12)年。對(duì)照組30例，男20例，女10例；年齡53～76歲，平均(63.22±6.14)歲；COPD病程4～14年，平均(8.12±3.05)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.3 治療方法 2組均勸導(dǎo)患者戒煙；因職業(yè)或環(huán)境粉塵、刺激性氣體所致者，應(yīng)脫離污染環(huán)境。

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。確認(rèn)急性加重的原因(細(xì)菌或病毒感染多見)及病情嚴(yán)重程度，予β2腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物等支氣管擴(kuò)張劑，有嚴(yán)重喘息癥狀者可予較大劑量霧化吸入治療，根據(jù)患者所在地常見病原菌及其藥物敏感情況積極選用抗生素治療；予吸氧、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑等治療。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予麻杏飲。藥物組成：炙麻黃6 g，炒杏仁10 g，紫菀10 g，款冬花10 g，五味子10 g，炙百部10 g，地龍10 g，炙黃芪15 g，太子參15 g，桃仁10 g，丹參15 g，淫羊藿15 g。以上均為中藥免煎顆粒，由廣東一方制藥有限公司提供。日1劑，分早、晚2次鼻飼或口服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①應(yīng)用肺功能儀(MS-10S型，德國JAEGER公司)檢測2組治療前后肺功能指標(biāo)用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、FEV1/FVC、每分鐘最大通氣量(MVV)及呼吸肌功能指標(biāo)最大吸氣壓(MIP)。②治療前后抽取2組患者晨起動(dòng)脈血1 mL，應(yīng)用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(GEM Premier5000型，美國沃芬公司)檢測動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)pH值、氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]、血氧飽和度(SaO2)。③分別于治療前后抽取2組患者晨起外周靜脈血5 mL，3500 r/min離心10 min，分離血清和血漿，取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平。④觀察2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分[11]變化，包括咳嗽咯痰、喘息和動(dòng)則喘甚、氣短氣急、神疲乏力、食少納呆，根據(jù)癥狀輕重分別記0、1、2、3分，評(píng)分越低說明癥狀越輕。⑤安全性評(píng)價(jià)。記錄2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、炎癥因子改善70%以上，中醫(yī)癥狀明顯緩解；有效：肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、炎癥因子改善30%～69%，中醫(yī)癥狀有所緩解；無效：肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、炎癥因子改善30%以下，中醫(yī)癥狀無緩解[12]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

由表2可見，2組治療后FVC、FEV1%、FEV1/FVC、MIP、MVV均高于本組治療前(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

由表3可見，2組治療后pH值、p(O2)、SaO2均較本組治療前升高(P<0.05)，p(CO2)較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后pH值、p(O2)、SaO2均高于對(duì)照組(P<0.05)，p(CO2) 低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后TNF-α、IL-6、CRP、PCT比較 見表4。

表4 2組治療前后TNF-α、IL-6、CRP、PCT比較

由表4可見，2組治療后TNF-α、IL-6、CRP、PCT均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表5。

表5 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表5可見，2組治療后中醫(yī)證候咳嗽咯痰、喘息、動(dòng)則喘甚、氣短氣急、神疲乏力、食少納呆評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)比較 2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

AECOPD呼吸肌疲勞是一種常見的呼吸急危重癥，其病理機(jī)制較為復(fù)雜，一般認(rèn)為與炎性反應(yīng)、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自主神經(jīng)功能失調(diào)、營養(yǎng)不良、氣溫變化等多種因素有關(guān)。AECOPD呼吸肌疲勞患者均伴多年COPD病史，呼吸功能和自身免疫功能較差，加之外界病菌侵襲機(jī)體呼吸道，引發(fā)或加重平滑肌痙攣、呼吸道炎癥和黏膜水腫，使患者處于急性發(fā)作期[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AECOPD雖暫時(shí)緩解患者呼吸困難癥狀、改善氧合，但會(huì)進(jìn)一步加重呼吸肌無力，并且住院費(fèi)用較高，治療后出現(xiàn)較多并發(fā)癥，病情復(fù)發(fā)率高，對(duì)患者及家庭造成沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)并無AECOPD呼吸肌疲勞病名，將其歸為痿證、喘證、虛勞范疇。AECOPD多由于外感邪熱誘發(fā)，痰熱之邪阻于氣道，導(dǎo)致肺氣失宣，出現(xiàn)喘憋、氣短、咳痰增多等COPD急性發(fā)作證候。加之素體久病耗傷肺氣，久病子盜母氣，脾失健運(yùn)，脾主四肢肌肉失職，肌肉失養(yǎng)痿廢不用，久病傷腎，先天元?dú)馐軗p，而出現(xiàn)呼吸淺快之腎不納氣癥狀。因此，根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”理論，治以清肺化痰、降逆平喘為主，兼補(bǔ)益脾腎。麻杏飲為已故楊牧祥教授治療AECOPD呼吸肌疲勞的經(jīng)驗(yàn)方劑，方中炙麻黃味辛、微苦，性溫，入肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫功效，為治療肺氣壅遏所致喘咳要藥；炒杏仁味苦，性微溫，有小毒，入肺、大腸經(jīng)，有止咳平喘、潤腸通便作用，與麻黃一宣一降，助麻黃宣通肺氣，炙麻黃、炒杏仁共為君藥。地龍性寒，味咸，入肝、胃、肺、膀胱經(jīng)，清熱平肝，熄風(fēng)止痙，平喘利尿，通絡(luò)除痹；炙黃芪入脾、肺經(jīng)，有益氣升陽之功；桃仁活血祛瘀，潤腸通便，止咳平喘；淫羊藿味辛甘，性溫，入肝、腎經(jīng)，補(bǔ)腎壯陽，祛風(fēng)除濕。以上4味為臣藥，既補(bǔ)肺脾腎，又止咳平喘。紫菀、款冬花、炙百部助君藥止咳化痰；五味子為久咳虛喘要藥，助淫羊藿補(bǔ)腎；太子參補(bǔ)益脾肺，益氣生津，助炙黃芪補(bǔ)中氣；丹參活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神。以上共為佐使藥。現(xiàn)代藥理研究表明，麻黃含有生物堿、黃酮、氨基酸等多種有效成分，具有止咳平喘、抗炎、降壓、抗凝血、抗氧化、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種作用[13]。麻黃有效成分麻黃堿通過類似于腎上腺素直接松弛支氣管平滑肌、促進(jìn)腎上腺素釋放機(jī)制達(dá)到改善患者咳喘癥狀的目的，進(jìn)而緩解平滑肌痙攣狀況[14]。杏仁主要成分為苦杏仁苷、脂肪油類、蛋白質(zhì)類、游離氨基酸類，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等多種功效[15]。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)表明，麻黃抑制炎癥通過調(diào)節(jié)炎癥指標(biāo)表達(dá)實(shí)現(xiàn)，可抑制多條炎癥信號(hào)通路，從而降低炎癥對(duì)呼吸道的刺激，但是對(duì)氣道平滑肌干預(yù)作用不明顯；而杏仁可有效擴(kuò)張支氣管，抑制氣道重塑，調(diào)節(jié)氣道上皮細(xì)胞功能，抑制黏液細(xì)胞增生[16]。地龍含有纖溶酶、蚓激酶、蚯蚓素、琥珀酸等多種有效成分，有平喘、降壓、增強(qiáng)免疫、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜解痙作用。黃芪能加快清除體內(nèi)尿素氮(BUN)、延緩呼吸肌疲勞進(jìn)程[17]，炙黃芪對(duì)小鼠具有抗疲勞和耐缺氧作用[18]。

肺功能是呼吸系統(tǒng)疾病必要檢查之一，可監(jiān)測患者呼吸道通暢程度、肺容量大小等，評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。氣流受限是COPD患者特征，加之急性期呼吸道炎癥嚴(yán)重，患者肺功能指標(biāo)FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC、MVV、MIP必定低于常人，二者呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候咳嗽咯痰、喘息、動(dòng)則喘甚、氣短氣急、神疲乏力、食少納呆得到有效緩解(P<0.05)，且治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示麻杏飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著改善AECOPD呼吸肌疲勞患者癥狀，提高治療效果。治療組治療后肺功能指標(biāo)FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC、MVV、MIP均高于對(duì)照組(P<0.05)，提示麻杏飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效緩解AECOPD呼吸肌疲勞患者呼吸道阻塞情況和呼吸功能。

AECOPD患者由于氣道阻塞，O2無法正常進(jìn)入肺內(nèi)，肺內(nèi)CO2無法呼出進(jìn)而潴留肺內(nèi)，表現(xiàn)為呼吸性酸中毒和高碳酸血癥。血?dú)夥治隹芍苯臃从撤螕Q氣功能和酸堿平衡狀態(tài)，pH值、p(CO2)反映酸堿平衡，p(O2)、p(CO2)、SaO2反映動(dòng)脈血液內(nèi)O2、CO2含量。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血?dú)夥治鲋笜?biāo)pH值、p(O2)、SaO2均高于對(duì)照組(P<0.05)，p(CO2)低于對(duì)照組(P<0.05)，提示麻杏飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效促進(jìn)AECOPD呼吸肌疲勞患者肺內(nèi)O2、CO2氣體交換，改善機(jī)體酸中毒狀態(tài)。

TNF-α是主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，其血清內(nèi)濃度與COPD嚴(yán)重程度、氣流受限程度呈正相關(guān)[19]。機(jī)體TNF-α水平升高后，進(jìn)而激活三磷酸腺苷-泛素依賴蛋白水解系統(tǒng)，呼吸肌肌肉蛋白迅速被分解并抑制肌肉修復(fù)系統(tǒng)，造成呼吸肌疲勞的發(fā)生[20]。TNF-α作為促炎因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和分泌IL-1、IL-8等促炎和趨化作用因子，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。因此，TNF-α既反映機(jī)體炎性反應(yīng)，又損傷呼吸肌肉，最終使COPD和呼吸肌疲勞病情加重。IL-6是由纖維母細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞所產(chǎn)生，TNF-α、病毒感染、雙鏈RNA(dsRNA)及環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等均可誘導(dǎo)正常細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。此外，CRP、PCT是臨床上常用的監(jiān)測炎性反應(yīng)的指標(biāo)，在AECOPD呼吸肌疲勞進(jìn)展中尤為重要。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組治療后TNF-α、IL-6、CRP、PCT均較本組治療前減低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，提示麻杏飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效抑制機(jī)體炎癥，從而緩解急性加重狀態(tài)。

綜上所述，麻杏飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD呼吸肌疲勞, 可有效改善患者肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)和炎癥水平，并有效緩解癥狀，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。