張松，吳宇，李慧，李文飛

雙相障礙(BD)是一種慢性致殘性的重型精神疾病，其特征是情緒的極端變化，多數(shù)患者首次發(fā)病年齡在20～30歲[1]。近年來研究[2]發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)BD共病代謝綜合征(MS)發(fā)病率為16.7%～67.0%；其病因和病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚；MS增加了BD患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險[3]。阿托伐他汀是目前廣泛應(yīng)用的調(diào)脂治療及防治心腦血管疾病的核心藥物；研究[4]表明其可降低MS患者心腦血管事件；短期使用可以增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，長期使用能有效降低2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險[5]。經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，本研究探討阿托伐他汀對改善BD共病MS療效，以及與精神藥物合并使用的安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 為2019年3月至2020年5月在本院住院的BD共病MS患者;納入標(biāo)準(zhǔn)：①BD診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)；MS診斷采用中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別不限；③無代謝性疾病家族史；④患者及其監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的軀體疾病，如腦梗塞、心臟病、腫瘤、肝炎及原發(fā)性高脂血癥；②哺乳期及懷孕的婦女；③對他汀類藥物過敏的患者；④吸煙、飲酒及興奮類藥物依賴的患者；⑤活動性肝病血清轉(zhuǎn)氨酶超過上限3倍者、肌病者。MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為具備以下4項中的3項以上:①超重和(或)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25.0 kg/m2;②血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2h血糖(2h-PG)≥7.8 mmol/L,和(或)已確診糖尿病并治療者;③收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂:三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L,和(或)高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男),<1.0 mmol/L(女)。共100例BD共病MS患者入組，采用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法分為研究組及對照組，各50例。

1.2 方法

1.2.2 臨床指標(biāo)觀察 于入組時空腹進(jìn)行血脂、血糖等檢查以及體質(zhì)量、身高的測量；治療后4、8周末進(jìn)行血脂、空腹血糖檢測及體質(zhì)量、身高及血壓測量，計算BMI；采用治療中出現(xiàn)的癥狀量表進(jìn)行不良反應(yīng)評估。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較(表1) 療程結(jié)束時，研究組脫落4例(1例療效不佳換藥、2例因出院失訪、1例因軀體疾病)、對照組脫落2例。兩組一般情況及藥物治療情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較例數(shù)，%)

2.2 治療前后兩組各項指標(biāo)比較(表2) 治療前兩組各觀察指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，研究組TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平較治療前明顯降低，HDL、BMI較治療前明顯升高(P均<0.05)；對照組TG、TC、LDL、BMI、血壓、FPG較治療前明顯升高(P均<0.05)；治療8周末，研究組血TG、TC、LDL、FPG水平及BMI明顯低于對照組，HDL明顯高于對照組(P均<0.05)。

表2 兩組治療前后各項指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(表3) 兩組患者治療觀察過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)相應(yīng)處理后能夠減輕或消失，無患者因藥物不良反應(yīng)而退出研究。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例數(shù)，%)

3 討論

國內(nèi)外研究[6-8]發(fā)現(xiàn)，不同民族、地區(qū)BD共病MS的發(fā)生率高于普通人群；我國BD患者共病MS的發(fā)病率約為25.7%，明顯高于一般人群的發(fā)病率9.6%[9]。BD共病MS的危險因素為不良的生活方式、精神藥物的不良反應(yīng)、抑郁的非典型癥狀[10-11]。合并MS的患者精神癥狀表現(xiàn)得更為復(fù)雜，使得BD患者的預(yù)后變差，預(yù)期壽命減少了25～30年[12]；回顧性分析顯示，BD患者最主要的死因為心血管疾病。研究[13]發(fā)現(xiàn)治療BD的鋰鹽、丙戊酸鹽和抗精神病藥都可引起患者體質(zhì)量增加，增加MS的發(fā)生率。MS發(fā)病率在體質(zhì)量正常者約為5%，而在肥胖者中高達(dá)60%[14]；其可能機(jī)制為精神藥物因阻斷多巴胺、5-羥色胺受體，引起鎮(zhèn)靜作用、食欲增加、活動減少而使患者體質(zhì)量增加，加重代謝紊亂。

阿托伐他汀是一種3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG.CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。一項大型臨床試驗[15]結(jié)果顯示，相對于安慰劑治療，使用阿托伐他汀10 mg/d可使急性冠心病事件、冠狀動脈血運重建或中風(fēng)的相對風(fēng)險降低37%。阿托伐他汀的療效早在開始治療后6個月就很明顯，在先前沒有心血管疾病的高血壓或糖尿病患者中，阿托伐他汀使所有心血管事件和手術(shù)的相對風(fēng)險降低25%。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組TG、TC、LDL均較治療前明顯降低，HDL較治療前明顯升高；代謝指標(biāo)明顯好于對照組；提示阿托伐他汀能有效改善BD共病MS患者的糖脂代謝指標(biāo)。對照組觀察期間體質(zhì)量增加明顯，BMI、血壓、FPG較入院時明顯升高；提示阿托伐他汀雖不具有降低體質(zhì)量、血壓、控制血糖的作用，但可能對使用精神藥物治療的BD患者體質(zhì)量、血壓、血糖的惡化有一定調(diào)控作用。

他汀類藥物的安全性較高，在8周的隨訪過程中并未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對骨骼肌產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如橫紋肌溶解、肌痛等，也沒有因轉(zhuǎn)氨酶過高而停止使用阿托伐他汀，不良反應(yīng)較少且輕微，沒有患者因阿托伐他汀的不良反應(yīng)而退出試驗。

本研究過程中對BD患者使用情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合第二代抗精神病藥，并未對藥物進(jìn)行過多干預(yù)，具有一定的可推廣性，可以適用于BD患者伴有MS的患者，對其MS具有一定療效，不良反應(yīng)少，且安全性好，對伴有MS和BD的患者預(yù)防心、腦血管性疾病的會大有益處。本研究不足之處為比如研究樣本量較少，觀察時間短，阿托伐他汀的長期療效并未觀測到，這需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)對患者進(jìn)行長期隨訪，在今后進(jìn)一步驗證。