尹幫順，鄧啟民，潘俊男，程作用

(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川 成都 610041)

醫(yī)用90Y主要由90Sr/90Y放射性衰變平衡體系中定期提取得到，利用該方法生產(chǎn)的無載體90Y，用于抗體或多肽等載體標(biāo)記時能夠提高被標(biāo)記物的利用率，降低90Y放射性藥物的生產(chǎn)成本。從90Sr/90Y提取90Y普遍采用萃取法、離子交換法、電沉積法、沉淀法等[1-5]分離Sr和Y的方法，可以得到核純度符合醫(yī)用要求的90Y，但在生產(chǎn)過程不可避免地引入Fe、Al、Zn、Mg等金屬元素，每種金屬元素的含量限度可能超過30 μg/GBq[6]。由于37 GBq90Y的質(zhì)量僅為1.84 μg，90Y溶液中微量的金屬離子尤其是與Y價態(tài)相同的金屬離子的存在，將會在標(biāo)記的過程中與90Y競爭相應(yīng)的抗體或多肽，從而抑制90Y與抗體、多肽等生物分子的結(jié)合，降低90Y的標(biāo)記率。歐洲藥典(EP10.0)對標(biāo)記用90Y中Fe和Zn的含量限度分別為6.0 μg/GBq和3 μg/GBq[7]。因此，從90Sr/90Y分離出來的90Y溶液用于標(biāo)記之前，必須對溶液純化以降低金屬雜質(zhì)的含量。

從90Sr/90Y提取核純度符合醫(yī)用要求的90Y報(bào)道較多，但核純度符合要求的90Y溶液與其他金屬雜質(zhì)的分離純化尚未見有相關(guān)的報(bào)道。對于混合溶液中金屬離子的去除，最為有效和簡便的方法就是利用離子交換樹脂對溶液中的各組分進(jìn)行分離，從而提純。

強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂可用于高濃度鹽酸溶液中Fe的去除[8-10]，F(xiàn)e具有空價電子軌道，在鹽酸濃度較高時，形成 [FeCl4]-或[FeCl6]3-等絡(luò)陰離子，可與氯型陰離子交換樹脂發(fā)生式(1)的反應(yīng)：

或

(1)

吸附后的Fe可以通過降低溶液鹽酸濃度的方式，從樹脂上將Fe洗脫，同時可完成樹脂的再生，發(fā)生式(2)的反應(yīng)：

或

(2)

對于可形成絡(luò)陰離子的金屬元素，可以利用強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂對其進(jìn)行去除或提純。Y為一種稀土元素，也具有空價電子軌道，在一定條件下也能形成絡(luò)陰離子[11-12]。

本工作針對90Y溶液中金屬雜質(zhì)的特點(diǎn)，利用強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂對90YCl3溶液中主要的金屬雜質(zhì)進(jìn)行分離。

1 試劑及儀器

AE4樹脂(strong anion exchange resin,4% cross-link)：75～165 μm，Triskem International公司；IRIS-HU-DUO型等離子體原子發(fā)射光譜儀：美國熱電公司；KS-130振蕩器:德國IKA公司；Tri-Carb 2810TR 型液體閃爍計(jì)數(shù)器：美國鉑金埃爾默公司；自制玻璃色譜柱：內(nèi)徑為8 mm。實(shí)驗(yàn)用水為二次蒸餾水；實(shí)驗(yàn)中所用試劑均為分析純。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 AE4樹脂對90YCl3模擬溶液中金屬離子的分配系數(shù)

AE4樹脂(Cl型)分別加入不同鹽酸濃度的溶液中，溶液中均含有Y3+、Fe3+、Al3+、Zn2+、Mg2+等金屬離子，振蕩24 h，振蕩后測量溶液中各離子的濃度，按照公式(3)計(jì)算AE4樹脂對金屬離子的靜態(tài)分配系數(shù)。

(3)

式中，Kd為靜態(tài)分配系數(shù)，mL/g；C0和C分別為被計(jì)算離子在振蕩前、振蕩后，溶液中該離子的質(zhì)量濃度，μg/mL；m為AE4交換劑的質(zhì)量，g；V為溶液的體積，mL。

2.2 AE4色譜柱對90Y反萃液模擬溶液的初步分離純化

不同鹽酸濃度的模擬溶液，均含有Fe、Y、Al、Mg、Zn等元素，加入至AE4樹脂柱進(jìn)行吸附實(shí)驗(yàn)，測量樹脂柱吸附前后樣品溶液中各元素的濃度，根據(jù)各元素的吸附率，確定不同鹽酸濃度條件下的純化結(jié)果。

2.3 AE4樹脂柱對Fe3+的吸附容量

AE4樹脂柱預(yù)處理后，加入FeCl3-HCl溶液(CHCl=3 mol/L)，以2 mL/min速度進(jìn)行吸附。接收吸附流出液，測定吸附流出液中Fe3+的濃度，根據(jù)公式(4)計(jì)算出AE4樹脂柱的動態(tài)工作交換容量。

(4)

式中，Q為交換容量，mg/g；C0為起始料液元素的濃度，μg/mL；C為吸附流出液中離子的濃度，μg/mL；W為交換劑的質(zhì)量，g；V為漏穿時吸附流出液的體積，mL。

2.4 Fe的去除工藝

90YCl3模擬溶液(含有Y3+、Fe3+、Al3+、Mg2+、Zn2+等)調(diào)節(jié)鹽酸濃度至3 mol/L，加至AE4樹脂柱，收集色譜柱吸附流出液；再使用鹽酸溶液清洗樹脂柱，研究溶液中Fe的去除條件。

2.5 Y與Al、Zn、Mg等雜質(zhì)的分離

除去Fe3+的90Y模擬溶液調(diào)節(jié)鹽酸濃度至7 mol/L，將該溶液加入另一根AE4樹脂柱。再依次使用7 mol/L的鹽酸清洗色譜柱、0.01 mol/L的鹽酸洗脫色譜柱上的Y。分別測量吸附流出液、色譜柱清洗液、洗脫液中各元素的含量，研究7 mol/L條件下Y與其他元素分離條件。

2.6 90Y溶液純化和酸度調(diào)節(jié)工藝條件驗(yàn)證

90YCl3模擬溶液(含有Y3+、Fe3+、Al3+、Mg2+、Zn2+等)加入示蹤量的90Y，按照Fe3+與其他元素的分離條件，調(diào)節(jié)溶液鹽酸濃度至3 mol/L，加入至AE4色譜柱1，完成Fe3+的去除；除去Fe3+的反萃液模擬溶液鹽酸濃度調(diào)節(jié)至7 mol/L，加入至AE4色譜柱2，完成Y3+與其他金屬元素的分離，最后用 0.01 mol/L鹽酸溶液(體積與90YCl3模擬溶液相同)洗脫色譜柱2上的Y3+，得到純化后的90Y溶液。

在模擬溶液與純化后Y溶液體積相同的條件下，根據(jù)公式(5)和公式(6)，可分別計(jì)算出純化過程對某一金屬雜質(zhì)的去污系數(shù)DF和去污率DE。

DF=C0/Ci

(5)

(6)

式中，DF、DE分別為同一元素的去污系數(shù)和去污率；C0為起始料液元素的濃度，μg/mL；Ci為純化后Y溶液中該元素的濃度，μg/mL。

3 結(jié)果與討論

3.1 金屬離子在AE4樹脂上的靜態(tài)分配系數(shù)

AE4樹脂在鹽酸體系下對Y3+、Fe3+、Al3+、Zn2+、Mg2+等離子的靜態(tài)分配系數(shù)列于表1。靜態(tài)分配系數(shù)的結(jié)果表明，只有Fe3+和Y3+在較高濃度的鹽酸溶液中才能被AE4樹脂吸附；其主要原因是鹽酸濃度較高的條件下，F(xiàn)e、Y具有空價電子軌道的元素，可與溶液中的Cl-形成[FeCl4]-、[FeCl6]3-及[YCl4]-等絡(luò)陰離子[8-10]，從而可以被AE4樹脂吸附。

表1 AE4樹脂在不同濃度鹽酸體系下對各金屬離子的靜態(tài)分配系數(shù)Table 1 Partition coefficient of some metal element on AE4 resin in different concentration of acid solution

在鹽酸濃度較低時，由于不能形成絡(luò)陰離子，F(xiàn)e3+、Y3+無法被AE4樹脂吸附；其他幾種金屬元素因無空價電子軌道，無法在鹽酸體系下形成絡(luò)陰離子，在低濃度和高濃度的鹽酸體系中均無法被AE4樹脂吸附。

注：本工作中，低濃度條件下利用ICP-OES進(jìn)行溶液中金屬離子濃度測定時，對于溶液中濃度低于最低檢測限的金屬離子，仍以儀器檢測值為非負(fù)數(shù)時，以測定值進(jìn)行計(jì)算，測定值為負(fù)數(shù)時，以最低檢測限值進(jìn)行計(jì)算。儀器的檢測限和分析不確定度與文獻(xiàn)[13]值基本一致。

在濃度高于5 mol/L以上的HCl溶液中，Y可以被AE4樹脂吸附，且隨著酸度的增加而呈現(xiàn)出吸附量增加的趨勢；Fe3+在3 mol/L鹽酸溶液中，可以部分被AE4樹脂吸附，且隨著酸度的增加而呈現(xiàn)出吸附量增加的趨勢。該結(jié)果為高鹽酸濃度的90Y反萃液純化、酸度調(diào)節(jié)提供了基礎(chǔ)：利用AE4樹脂的色譜柱，先除去Fe3+，再通調(diào)節(jié)溶液的濃度并經(jīng)過另一根AE4色譜柱，除去其他金屬雜質(zhì)，最后用低濃度的HCl溶液，將90Y從色譜柱上洗脫，得到需要體系的90Y溶液。

靜態(tài)分配系數(shù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，適當(dāng)?shù)柠}酸濃度下，AE4樹脂對Y3+和Fe3+均有較強(qiáng)吸附能力：溶液中HCl濃度為3 mol/L時，可以實(shí)現(xiàn)Fe3+與其他金屬離子的分離；溶液中HCl濃度為5 mol/L以上時，可以實(shí)現(xiàn)Y3+與其他金屬離子的分離。

3.2 AE4色譜柱對90Y反萃液模擬溶液的初步分離純化

色譜柱對某一元素的吸附率可按照公式(7)計(jì)算：

(7)

分別對不同鹽酸濃度條件下AE4樹脂柱對吸附前、后溶液中各離子的濃度進(jìn)行檢測，并根據(jù)公式(7)計(jì)算出各離子在對應(yīng)酸度條件下在AE4樹脂上的吸附率，結(jié)果列于表2。結(jié)果表明，3～9 mol/L的鹽酸溶液中，F(xiàn)e3+均可以完全被吸附在AE4樹脂上，吸附率均超過98%；Y3+在3 mol/L的鹽酸溶液中，基本不會被吸附，鹽酸濃度高于5 mol/L后，吸附率隨著鹽酸濃度升高而增加，鹽酸濃度超過7 mol/L時，Y3+的吸附率超過95%；Al3+、Mg2+、Zn2+等幾種離子在鹽酸體系下不會被AE4樹脂柱吸附。該結(jié)果與靜態(tài)分配系數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

利用AE4樹脂柱對90Y溶液的純化過程中，可以考慮先除去Fe3+，再除去Al3+、Mg2+、Zn2+等幾種離子，得到純化后的90Y溶液。

注：低濃度條件下利用ICP-OES進(jìn)行上述元素測定時，對于溶液中未能檢測到的金屬離子，以儀器檢測該金屬離子的最低檢測限作為測定值進(jìn)行計(jì)算，本工作使用的儀器的檢測限和分析不確定度與文獻(xiàn)[13]值基本一致。

3.3 AE4樹脂柱對Fe3+的吸附容量

溶液中鹽酸濃度為3 mol/L的條件下，AE4對Fe3+的吸附容量實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖1。由圖1可知，色譜柱在該條件下對Fe3+的動態(tài)體積超過70 mL，根據(jù)公式(4)計(jì)算，可得到1 g AE4在色譜柱狀態(tài)下對Fe3+的動態(tài)吸附量超過1.4 mg。遠(yuǎn)大于利用萃取型90Y發(fā)生器獲得的37 GBq90Y反萃液中Fe3+的總含量(約為0.5 mg)，滿足90YCl3溶液純化過程中對Fe3+的吸附容量要求。

圖1 AE4樹脂柱在3mol/L鹽酸溶液中Fe3+的吸附曲線Fig.1 Adsorption curve of Fe in 3 mol/L hydrochloric acid solution with AE4 resin column

3.4 溶液中Fe的去除工藝

在溶液中鹽酸濃度為3 mol/L時，AE4樹脂柱只吸附溶液中的Fe3+，包括Y3+在內(nèi)的其他金屬離子均不會被吸附。

溶液濃度為3 mol/L時，F(xiàn)e3+與其他金屬離子分離的3次平行實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表3。結(jié)果表明，該條件下，AE4樹脂對Fe3+的吸附率超過99%，說明該吸附條件下AE4樹脂可以完全吸附溶液中的Fe3+；在該條件下，AE4樹脂柱對于溶液中的其他元素基本不吸附，F(xiàn)e3+在該條件下與其他幾種金屬元素可完全分離。

表3 3 mol/L 鹽酸體系下AE4樹脂柱對Fe3+的去除Table 3 Removal of Fe3+ by AE4 resin column under 3 mol/L hydrochloric acid system

3.5 溶液中Y3+與Al3+、Zn2+、Mg2+等雜質(zhì)的分離

將除去Fe3+后的溶液鹽酸濃度由3 mol/L調(diào)節(jié)至7 mol/L，并通過另一根AE4樹脂柱。在該條件下，Y3+將被吸附在色譜柱上，其他幾種金屬雜質(zhì)不會被吸附，可以實(shí)現(xiàn)Y3+與Al3+、Zn2+、Mg2+等雜質(zhì)的分離。吸附Y(jié)3+的AE4樹脂柱用0.01 mol/L鹽酸溶液進(jìn)行洗脫。分別測量色譜柱吸附余液、色譜柱清洗液和Y洗脫液中各金屬離子的含量。

Y3+與Al3+、Zn2+、Mg2+等雜質(zhì)在AE4樹脂柱上的分離結(jié)果列于表4。分離的結(jié)果表明，在該分離條件下，Y3+與其他幾種金屬離子基本實(shí)現(xiàn)分離，洗脫液中其他幾種離子的濃度接近ICP-OES測量的本底值，分離后得到的YCl3溶液中各雜質(zhì)金屬離子的濃度均符合醫(yī)用要求。

表4 Y3+與Al3+、Zn2+、Mg2+等雜質(zhì)在AE4樹脂柱上的分離Table 4 Separation results of Y and Al3+,Zn2+,Mg2+ with AE4 resin column

3.6 Y的洗脫

利用AE4樹脂柱對7mol/L的HCl溶液吸附含有Y3+、Al3+、Zn2+、Mg2+混合溶液中的Y3+后，樹脂柱經(jīng)20倍柱體積的7 mol/L的鹽酸清洗后，再分別用0.01 mol/L、0.1 mol/L和1.0 mol/L的鹽酸溶液對吸附在樹脂柱上的Y進(jìn)行洗脫。

不同濃度的鹽酸進(jìn)行Y洗脫的結(jié)果示于圖2，結(jié)果表明，濃度為0.01～0.1 mol/L的鹽酸溶液作為洗脫液時，Y從樹脂上洗脫的趨勢一致，前10 mL溶液均可以洗脫50%的Y；40 mL洗脫液的洗脫效率均接近90%。該結(jié)果也表明，Y是以絡(luò)陰離子的形式吸附在AE4樹脂上，當(dāng)樹脂所處的溶液鹽酸濃度下降后，絡(luò)陰離子轉(zhuǎn)化為Y3+返回溶液中。在進(jìn)行Y純化時，可根據(jù)需要選擇0.01～1.0 mol/L的鹽酸溶液對Y進(jìn)行洗脫，得到適當(dāng)鹽酸濃度的YCl3溶液。

圖2 不同濃度的鹽酸溶液洗脫Y的洗脫曲線Fig.2 The elution curve of Y with different concentrations of hydrochloric acid solution

3.7 90YCl3模擬溶液純化工藝條件驗(yàn)證

90YCl3模擬溶液含有Y3+、Fe3+、Al3+、Mg2+、Zn2+等金屬離子，吸附前溶液中的濃度依次為8.0、50、45、30、30 μg/mL。分別經(jīng)AE4樹脂柱1除去Fe3+，AE4色譜柱2去除Al3+、Mg2+、Zn2+等金屬離子后，最后使用0.01 mol/L的HCl作為洗脫液洗脫樹脂柱上的90Y，得到純化后的90YCl3溶液。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)色譜柱1純化后的90Y模擬液中未檢測出Fe，色譜柱1對Fe3+的吸附率高于99.9%，表明3 mol/L的鹽酸體系可將90YCl3模擬溶液中所有的Fe3+去除。

色譜柱2純化后從樹脂柱上洗脫90Y的示蹤驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖3，90Y的總回收率均超過85%。同時，該結(jié)果也表明，90Y主要集中在洗脫液的前20 mL，說明Y在鹽酸體系下形成的絡(luò)陰離子存在與否高度依賴于溶液中鹽酸的濃度，當(dāng)鹽酸濃度降低后，絡(luò)陰離子分解并從AE4樹脂上洗脫并以90Y3+的形式重新返回至溶液中。

圖3 90Y示蹤驗(yàn)證分離過程中90Y洗脫Fig.3 The 90Y elution experiment results during the 90Y tracer to verify separation process

90Y示蹤實(shí)驗(yàn)樣品在90Y衰變后，使用ICP-OES測量樣品中各元素濃度的的結(jié)果示于圖4，Al、Zn、Mg等元素全部保留在吸附流出液和色譜柱淋洗液中，溶液中各元素在色譜柱上基本無吸附；Y基本上完全被吸附在色譜柱中，利用洗脫液可將Y洗脫下來，Y的洗脫峰與其他幾種元素的流出峰無交叉，根據(jù)純化前后各元素在溶液中的濃度測定值計(jì)算出去污系數(shù)和去污率(表5)，AE4純化過程對Fe3+、Al3+、Zn2+、Mg2+等幾種離子的去污率均高于99%，說明Y與其他金屬雜質(zhì)可完全分離。

圖4 90Y示蹤驗(yàn)證分離過程中各離子在溶液中的濃度Fig.4 The concentration of each element in the solution during the 90Y tracer to verify separation process

表5 純化過程對金屬離子的去污系數(shù)和去污率Table 5 Decontamination coefficient and decontamination rate of metal elements after a AE4 purification process

通過穩(wěn)定核素和放射性核素示蹤驗(yàn)證，確定AE4樹脂純化90Y溶液的具體工藝，將待純化的90Y溶液調(diào)節(jié)為3 mol/L鹽酸體系溶液，加入至AE4樹脂柱1，完成Fe3+的去除；AE4樹脂柱1的吸附余液鹽酸濃度調(diào)節(jié)為7 mol/L，加入至AE4樹脂柱2，完成90Y3+與其他金屬雜質(zhì)的分離；最后用0.01 mol/L的鹽酸溶液洗脫吸附在AE4樹脂柱2上的90Y，得到純化后的90YCl3溶液。

4 結(jié)論

利用AE4樹脂為分離純化介質(zhì)，采用兩根AE4樹脂柱，可用于含有Fe、Al、Mg、Zn等金屬元素雜質(zhì)的90YCl3溶液的純化。穩(wěn)定核素實(shí)驗(yàn)和90Y放射性示蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，以AE4為分離介質(zhì)，純化后得到的90YCl3溶液金屬雜質(zhì)限度符合醫(yī)用要求，90Y的總回收率均超過85%，AE4樹脂純化90Y溶液工藝可以滿足醫(yī)用90Y生產(chǎn)中的需要，可用于從90Sr/90Y分離提取的90Y溶液的純化。