褚浩淼，段 菲，馬承偉，溫 凱，王曉明，李 光，李 超，趙紫宇，李洪玉

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

64Cu具有適宜的半衰期(T1/2=12.7 h)以及特有的衰變性質(zhì)(β+17.6%，β-38.5%，EC 43.9%)，使其在正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)中具有顯著優(yōu)勢[1]。與通常用于PET顯像的正電子核素15O(T1/2=122.24 s)，13N(T1/2=20.39 min)和18F(T1/2=109.77 min)相比，64Cu具有較長的半衰期，有利于藥物制備及長途運輸，并具有較長的顯像時間窗。此外，64Cu具有與18F(0.634 MeV)相近的正電子能量：0.655 MeV[2]，使得64Cu獲得的PET掃描圖像分辨率可以與18F的PET圖像相媲美[3-4]。這些特性使64Cu核素廣泛應(yīng)用于小分子化合物、多肽、抗體和抗體片段等的放射性標記，用于標記的64Cu核素需求日益增多。因此，科研人員對64Cu核素的制備工藝進行了不斷探索與改進[5-8]，以期獲得高比活度的64Cu核素，滿足市場需求。

64Cu核素主要通過反應(yīng)堆和加速器兩種方式獲得。使用反應(yīng)堆獲得的64Cu核素載體量大、比活度低，僅為11.5 mCi/g[9]，無法滿足生物分子的標記要求。使用加速器從鎳和鋅的靶材中獲得無載體64Cu的生產(chǎn)路線和工藝已有很多報道，其中，64Ni(p,n)64Cu反應(yīng)是一種很有發(fā)展前景且被廣泛采用的反應(yīng)途徑[10]，可通過回旋加速器產(chǎn)生的低能質(zhì)子進行64Cu的輻照生產(chǎn)[11-12]，且產(chǎn)率較高，可達(18.8±3.3)Ci·μmol-1[13-14]。

固體靶生產(chǎn)64Cu核素的靶材64Ni需要合適的靶托作為支撐。研究人員對金靶托、銀靶托、鉑靶托、鉭靶托、銅靶托上鍍銀[15]等進行研究，并從靶托材料承受束流強度大小、電鍍難易、是否會活化，以及靶材成本等方面進行了評價。

當(dāng)利用Cyclone-30(C-30)加速器生產(chǎn)64Cu[16]時，由于加速器固體靶站靶腔的固有結(jié)構(gòu)，一直采用銅靶托，由于目標核素是64Cu，64Ni靶材不可直接與銅靶托接觸，當(dāng)使用銅作為靶托材料時，在鍍64Ni前應(yīng)先在銅靶托上鍍一層惰性金屬材料，如金或銀，以防止在溶解64Ni靶時引入穩(wěn)定銅，導(dǎo)致64Cu比活度降低。原有工藝采用銅靶托鍍金用于64Cu核素生產(chǎn)，但此方法存在最終64Cu產(chǎn)品中非放射性銅雜質(zhì)超標的風(fēng)險，且需使用劇毒品氰化鉀鍍金，存在較大的安全隱患[17]。

以金、銀、鉑、鉭作為靶托可以解決上述問題，但對靶材的純度要求較高，否則靶托中的金屬雜質(zhì)在輻照過程中會產(chǎn)生放射性雜質(zhì)，不利于產(chǎn)品的分離純化。金作為靶托材料低活化且可重復(fù)使用多次，但其價格昂貴(368元/g)。鉑作為靶托材料，具有比金更好的抗機械應(yīng)變的優(yōu)勢，但其熱導(dǎo)率為72 W·m-1·K-1，遠低于金的熱導(dǎo)率(320 W·m-1·K-1)，且價格昂貴(204元/g)[18]。銀具有430 W·m-1·K-1的高熱導(dǎo)率和機械穩(wěn)定性，這使得其適用于在高束流強度條件下使用，但研究中發(fā)現(xiàn)銀靶托在鹽酸中有一定的溶解性，這是由類似陰離子的絡(luò)合物[AgCl3]2-導(dǎo)致，且銀易于活化，靶托難以重復(fù)利用，在溶解靶材時[19]，銀的溶解會導(dǎo)致銀靶托的損失和最終產(chǎn)品的污染。經(jīng)對比，金屬鉭具有延展性好、機械強度高、耐腐蝕性強、無毒以及不易活化等優(yōu)點，而且價格相對較低(3.6元/g)，具有較好的應(yīng)用前景?；诖耍瑪M選用金屬鉭作為替代銅靶托的新型靶材。但鉭同時具有導(dǎo)熱性較差、電鍍層結(jié)合不緊密等缺點，需開展一系列的評價研究，以確定其用于64Cu生產(chǎn)的可行性與穩(wěn)定性。本文旨在研究以鉭為靶托電鍍富集64Ni靶制備64Cu的工藝，以期獲得符合質(zhì)量標準且滿足探針標記要求的64Cu。

1 儀器與試劑

1.1 主要儀器

微機脈沖鍍靶電源：自制；節(jié)能箱式電阻爐：天津中環(huán)電爐股份有限公司；Agilent 7800電感耦合等離子體質(zhì)譜儀：安捷倫科技(中國)有限公司；恒溫水浴鍋：金壇區(qū)金城春蘭實驗儀器廠；置頂式電動攪拌器：常州恩培儀器制造有限公司；TCL薄層掃描儀：Eckert &Ziegler；高純鍺多道γ譜儀：美國ORTEC公司；金相顯微鏡：北京奧博通光學(xué)儀器有限公司。

1.2 主要試劑

黑色氧化鎳：AR，北京化工廠；鹽酸：AR，賽默飛世爾科技有限公司；無水乙醇：AR，常熟市鴻盛精細化工有限公司；30%過氧化氫：AR，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；高純水：德國Millipore純水儀；富集鎳[64Ni]：富集度為99.3%，美國ISOFLEX公司；鹽酸(trace metal)：ThermoFisher公司；30%過氧化氫：GR，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；鉭靶托：純度>99.85%，安泰天龍(天津)鎢鉬科技有限公司。

2 實驗方法

2.1 鉭靶托設(shè)計及驗證

2.1.1結(jié)構(gòu)設(shè)計與熱流固耦合測試 根據(jù)現(xiàn)有C-30加速器固體靶系統(tǒng)，設(shè)計并加工鉭靶托，鉭靶托設(shè)計圖示于圖1。

圖1 鉭靶托設(shè)計圖Fig.1 Design drawing of tantalum target substrate

運用Ansys軟件下的Fluent模塊構(gòu)建輻照和水冷條件，對鉭靶托進行熱流固耦合測試，獲得鉭靶托靶面的熱量分布情況，對富集64Ni靶材經(jīng)質(zhì)子輻照后會否發(fā)生開裂或熔融進行預(yù)估。

2.1.2鉭靶托表面酸處理 為了測定鉭靶托中金屬雜質(zhì)的溶出，將鉭靶托置于溶靶槽，模擬溶靶條件處理鉭靶托表面。加入6 mol·L-1HCl和30% H2O2，在98 ℃水浴條件下處理5 min，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)對酸洗液進行分析。

2.1.3電鍍制備鉭靶托鎳靶 將加工好的鉭靶托表面用去污粉擦洗干凈，稱重后裝入電鍍槽進行試漏。稱取Ni2O32.0 g，加入7 mL濃鹽酸溶解后蒸干，然后加入50 mL 0.1 mol·L-1HCl將蒸干物復(fù)溶，加入10 mL乙醇，配制成鎳電鍍液。設(shè)置電源參數(shù)：正脈寬500 μs，負脈寬20 μs，周期1 ms，分別在電流密度為19、20、21、23、28 mA·cm-2進行電鍍實驗。

2.1.4鉭靶托鎳靶溶靶 將鉭靶托鍍鎳后進行溶靶實驗，將靶片裝入溶靶槽，加入6 mL 6 mol·L-1HCl和4 mL 30%的H2O2，在98 ℃水浴條件下進行溶解反應(yīng)。

2.1.5墜落以及熱沖擊 將靶片從1 m高處自由落體，看鍍層與基底結(jié)合情況；模擬加速器轟擊靶片時的高溫條件，將靶片放入馬弗爐，以10 ℃·min-1的升溫速率加熱到300 ℃恒溫1 h。

2.1.6輻照 將靶片裝入加速器中，在束流為15.5 MeV，60 μA的條件下輻照10 min，總束流積分為 9.5 μA·h。

2.2 應(yīng)用鉭靶托制備64Cu工藝

去污粉將鉭靶托清洗干凈，干燥后稱重，裝入電鍍槽開始電鍍。電鍍條件如2.1.3節(jié)所述，攪拌器旋轉(zhuǎn)速度150～350 r·min-1，鉭靶托上鍍鎳[64Ni]約80～100 mg。將制備好靶片通過機械手裝入加速器固體靶站，鎳鍍層朝下放置，質(zhì)子能量15.5 MeV，束流強度60～80 μA，束流從下方入射，入射角度9°，輻照2～6 h。通過64Ni(p,n)64Cu核反應(yīng)生產(chǎn)64Cu。將輻照后的鉭靶托鎳靶裝入溶靶槽，溶靶條件如2.1.4節(jié)所述。溶靶結(jié)束后，采用AG1-×8陰離子交換樹脂進行分離純化，溶靶液上柱，依次用6、4、0.1 mol·L-1鹽酸溶液淋洗，收集64Cu料液，蒸干后用0.01 mol·L-1HCl復(fù)溶，最終獲得64Cu產(chǎn)品。

取所制備樣品，用ICP-MS檢測金屬元素雜質(zhì)含量、薄層放射性掃描儀檢測放化純度、高純鍺γ譜儀檢測放射性核純度。

放化純度檢測采用ITLC-SG硅膠紙為固定相，乙腈∶水體積比9∶1配制流動相，配制樣品活度濃度約為37 MBq·mL-1進行檢測。

3 結(jié)果與討論

3.1 鉭靶托驗證實驗

3.1.1結(jié)構(gòu)設(shè)計與熱流固耦合分析 設(shè)計、加工鉭靶托，鉭靶托純度大于99.5%，其尺寸結(jié)構(gòu)與原有銅靶托一致，背面帶有水冷凹槽，鉭靶托實物圖示于圖2。

對靶片進行熱流固耦合測試，在質(zhì)子能量為15.5 MeV，束流直徑10 mm，束流功率1.2 kW下進行測試，鉭靶托靶面熱力分布圖示于圖3，靶面的最高溫度可控制在140 ℃以下，遠低于鎳靶材的熔點(1 453 ℃)，滿足使用要求。

圖3 靶面熱力分布圖Fig.3 Thermal distribution map of target surface

3.1.2鉭靶托表面酸處理 為了防止在溶靶過程中引入金屬雜質(zhì)，模擬溶靶條件對鉭靶托進行表面酸處理實驗，檢測鉭靶托中金屬雜質(zhì)的溶出量，鉭靶托在溶靶條件下，檢出的銅、鐵等雜質(zhì)含量分別為0.005 2、0.027 1 μg·mL-1，均遠低于銅靶托鍍金層酸處理液中銅、鐵含量限值0.25 μg·mL-1，Co、Zn、Ta均未檢出。

3.1.3電流密度對鎳沉積速度的影響 由于電流密度是影響電鍍層質(zhì)量的重要因素之一，因此通過設(shè)置不同電流密度為19、20、21、23、28 mA·cm-2進行電鍍實驗，結(jié)果示于圖4。

圖4 電流密度對鎳沉積速度的影響Fig.4 Influence of current density on Nickel deposition velocity

結(jié)果顯示，隨著電流密度的不斷增加，Ni鍍層的沉積速度呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，在電流密度為21 mA·cm-2時，沉積速度達到最大值7.5 mg·cm-2·h-1。這是因為電流密度在一定范圍內(nèi)升高時，單位時間內(nèi)可以提供更多的電荷量，加快了電沉積的速度。同時較高的峰值電流產(chǎn)生了強的電場力作用，提高了離子的運動速率，促進了陰極附近目標離子的沉積，從而提升了鍍層厚度。而當(dāng)電流密度繼續(xù)升高時[20]，由于鍍液中離子濃度的限制，鍍層的沉積速率并不會無限制地提高，而且過高的電流密度會導(dǎo)致陰極附近的離子被迅速消耗，從而加劇了濃差極化和析氫反應(yīng)，反而影響電鍍的效率。因此，選擇電流密度為21～23 mA·cm-2進行電鍍實驗。

對不同電流密度情況下制備的鎳鍍層使用金相顯微鏡放大200倍觀察其表面形貌，結(jié)果如圖5所示。圖5a～e分別為電流密度為19、20、21、23、28 mA·cm-2所制備靶片，圖5f為圖5c靶片300 ℃加熱1 h后形貌圖。由圖可知，圖5a～d圖表明在電流密度為19、20、21、23 mA·cm-2所制備靶片形貌無明顯差別，鍍層致密；繼續(xù)加大電流密度到28 mA·cm-2時，鍍層如圖5e所示開始出現(xiàn)裂紋。綜合電鍍效率以及鍍層質(zhì)量，電鍍時選擇電流密度為21～23 mA·cm-2。

3.1.4鉭靶托鎳靶的溶解 溶靶實驗結(jié)果顯示，98 ℃水浴條件下20 min鍍鎳層可完全溶解，溶靶液無色透明；原有工藝銅靶托鎳靶的完全溶解時間為10 min，溶靶液為淡黃色，這主要是因為高溫強酸環(huán)境會有來源于鍍金層的金溶出。

a——19 mA·cm-2；b——20 mA·cm-2；c——21 mA·cm-2；d——23 mA·cm-2；e——28 mA·cm-2；f——300 ℃加熱1 h圖5 不同電流密度制備鎳鍍層放大200倍形貌圖Fig.5 The morphology was magnified 200 times of the Ni coating prepared with different current density

由于金屬鉭的導(dǎo)熱性能比銅差，所以鉭靶托鎳靶的溶解時間相對比銅靶托鎳靶的溶解時間延長10 min，但仍可避免引入金等雜質(zhì)。

3.1.5墜落及熱沖擊對鉭靶托鎳靶的影響 墜落實驗靶片從1 m處墜落，鉭靶托表面鎳鍍層無變化，鎳鍍層與鉭靶托結(jié)合牢固。

熱沖擊采用馬弗爐300 ℃高溫加熱1 h，結(jié)果示于圖6，結(jié)果顯示，靶片表面顏色有熱沖擊痕跡，但鍍層無開裂、脫落。且加熱前后鉭靶托質(zhì)量無變化，表明鉭未被高溫氧化，性質(zhì)穩(wěn)定。對高溫加熱靶片表面進行放大200倍觀察，如圖5f所示，與加熱前(圖5c)鍍層形貌無明顯差異。

圖6 鉭靶托鍍鎳熱沖擊前后對比圖Fig.6 Comparison of nickel plating on tantalum target substrate before and after thermal shock

3.1.6輻照對鉭靶托影響 在20 MeV的能量范圍內(nèi)，181Ta(p,xn)不同反應(yīng)的發(fā)射截面[21]。64Cu制備時打靶質(zhì)子能量約15.5 MeV，在此能量范圍鉭靶的主要核反應(yīng)是181Ta(p,n)181W和181Ta(p,2n)180W，在18 MeV左右開始增加181Ta(p,3n)179W的核反應(yīng)，179W很快衰變?yōu)?79Ta，在雜質(zhì)分析中主要對181W和179Ta進行分析[22]。鉭靶托輻照結(jié)束5 d后，將溶靶液進行核純分析測試，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)181W和179Ta等鉭活化可能產(chǎn)生的放射性核素，說明鉭在此輻照條件下不易活化，可以作為靶托材料用于輻照。

在64Cu核素實際生產(chǎn)時，由于鉭不易活化，經(jīng)輻照后使用鉛罐轉(zhuǎn)移時，鉭靶托鉛表面劑量遠低于銅靶托工藝，結(jié)果列于表1，大大降低了在靶片轉(zhuǎn)移過程中操作人員的受照劑量。

表1 鉛罐外表面劑量對比Table 1 The surface dose comparison on lead tank

3.2 應(yīng)用鉭靶托制備64Cu

3.2.1制靶 以鉭為基底電鍍富集64Ni，實驗發(fā)現(xiàn)，電流密度在21 mA·cm-2時，電鍍速率最高可達到7.5 mg·cm-2·h-1(鍍層面積為9.385 cm-2)，電鍍100 mg富集鎳需要1.42 h。如圖7所示，鍍鎳層平整、致密，符合輻照要求。鉭靶托耐強酸腐蝕，且表面酸處理結(jié)果表明銅溶出量極低。

圖7 鉭靶托鎳靶圖Fig.7 Nickel-plated layer on tantalum target holder

3.2.264Cu核素生產(chǎn)情況 在表2所示條件下輻照2.6 h，輻照結(jié)束時64Cu產(chǎn)能可達38.1 GBq(EOB)，產(chǎn)額為190.5 MBq·μA-1·h-1(EOB)，高于文獻報道水平[23]。

表2 64Cu核素生產(chǎn)情況Table 2 The production situation of 64Cu

3.3 64Cu的質(zhì)量控制

3.3.1金屬元素雜質(zhì) 利用鉭靶托鎳[64Ni]靶制備氯化銅[64Cu]溶液的金屬雜質(zhì)鎳、鈷、金、鋅、鐵、銅含量分別為0.129、0.001、0.007、0.176、0.286、0.075 μg·GBq-1。結(jié)果表明，采用鉭靶托生產(chǎn)64Cu，氯化銅[64Cu]溶液中的金屬雜質(zhì)均得到了有效控制，含量均低于1.5 μg·GBq-1，符合標準要求。

3.3.2放化純度 氯化銅[64Cu]溶液放化純度結(jié)果示于圖8，得到的測試曲線無拖尾現(xiàn)象，氯化銅[64Cu]溶液放化純度大于95%。

圖8 氯化銅[64Cu]溶液放化純度Fig.8 Radiochemical purity of copper [64Cu] chloride solution

3.3.3放射性核純度 氯化銅[64Cu]溶液γ圖譜示于圖9，55Co、56Co、57Co、58Co、57Ni、65Zn等雜質(zhì)均未被檢出。經(jīng)計算，氯化銅[64Cu]溶液放射性核純度大于99.9%。

圖9 氯化銅[64Cu]溶液γ圖譜Fig.9 The gamma figure of copper [64Cu] chloride solution

4 結(jié)論

本研究通過鉭靶托的鍍靶、溶靶、墜落、熱沖擊以及輻照實驗驗證了鉭靶托制備核素64Cu的可行性，單批次產(chǎn)能可達38.1 GBq(EOB)，產(chǎn)額可達190.5 MBq·μA-1·h-1(EOB)，可實現(xiàn)64Cu核素的市場化供應(yīng)。通過質(zhì)控分析顯示，鉭靶托生產(chǎn)氯化銅[64Cu]溶液中金屬元素雜質(zhì)含量均低于1.5 μg·GBq-1，放化純度大于95%，放射性核純度大于99.9%，質(zhì)量穩(wěn)定，可用于64Cu相關(guān)藥物的研制與應(yīng)用。鉭靶托的使用避免了鍍金工藝中劇毒品氰化鉀的使用，規(guī)避了安全風(fēng)險，而且鉭靶托可循環(huán)利用，更具經(jīng)濟性。