史曉英，何洪真，郭 星，呂佩源

(1.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017; 2.河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000; 3.河北省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity, WMH)又稱腦白質(zhì)疏松，指影像學(xué)上病變范圍大小不一的腦白質(zhì)異常信號(hào)，其MRI表現(xiàn)為T(mén)1WI序列為等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI及FLAIR序列呈高信號(hào)[1]。目前WMH的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能機(jī)制包括慢性低灌注、血腦屏障通透性增加、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等[2]。自發(fā)性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外傷引起的顱內(nèi)大小動(dòng)靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)性破裂所致的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，具有病情兇險(xiǎn)、發(fā)病率高、致殘率高等特點(diǎn)[3]。sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后走向與年齡、抗血小板藥物、抗凝劑使用、血腫位置及大小、血腫擴(kuò)張(hematoma expansion, HE)、基線格拉斯哥昏迷評(píng)分和腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage, IVH)的存在和程度等多因素相關(guān)[4]。近年來(lái)WMH、腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)等腦小血管病影像學(xué)標(biāo)記物被認(rèn)為與sICH的發(fā)生及預(yù)后有關(guān)[5]。CMBs被認(rèn)為是sICH的一種亞臨床表現(xiàn)，可高度預(yù)示sICH的發(fā)生，目前已證實(shí)CMBs的數(shù)目及分布特征與sICH的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)；而WMH與sICH的關(guān)系盡管很早就受到重視，相關(guān)研究較多但爭(zhēng)議較大。本文通過(guò)對(duì)WMH與各型原發(fā)性sICH、靜脈溶栓(intravenous thrombolysis, IVT)、血管內(nèi)治療(endovascular treatment, EVT)及口服抗凝藥物繼發(fā)的sICH之間的最新相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，探索其可能的病理機(jī)制，為sICH的預(yù)防及預(yù)后改善提供新思路。

1 WMH與sICH

1.1WMH與各型原發(fā)性sICH 流行病學(xué)顯示， 40%～50%的sICH患者存在WMH，大多數(shù)為中至重度WMH[6-7]。一項(xiàng)1 731例老年人參與的隊(duì)列研究顯示，深部WMH與高血壓引起的sICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而側(cè)腦室旁WMH則與缺血性卒中和梗死后出血轉(zhuǎn)化均相關(guān)，但與梗死后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性是前者的2倍[8]?？梢?jiàn)WMH嚴(yán)重者，發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)高。此外，腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)的影像學(xué)顯示增加的WMH體積可以預(yù)測(cè)CAA復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。CMBs與WMH均是CSVD的特征性影像表現(xiàn)，常常共存；兩者的相關(guān)性已在不同的人群中進(jìn)行了調(diào)查。研究發(fā)現(xiàn)，在健康老年人群中，CMBs的發(fā)生和嚴(yán)重程度與WMH顯著相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)不受任何腦血管危險(xiǎn)因素的影響，而是與衰老過(guò)程相關(guān)，這說(shuō)明兩者存在共同潛在的病理機(jī)制[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，年齡和高血壓是WMH最重要的危險(xiǎn)因素，控制血壓可降低腦白質(zhì)病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這表明高血壓可能參與了腦白質(zhì)病變?cè)黾痈餍蛃ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。預(yù)后方面，WMH的嚴(yán)重程度是sICH較差的短期和長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，包括疾病早期病死率的增加[12]。一項(xiàng)對(duì)4 948例患者綜合9項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，腦白質(zhì)病變與sICH患者較差的功能預(yù)后和較高的病死率顯著相關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)WMH的位置分布與sICH患者的病程預(yù)后亦相關(guān)[14]。然而，Lioutas等[15]研究111例sICH患者的WMH與功能預(yù)后之間沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)。這可能與研究設(shè)計(jì)、平均血腫體積、評(píng)估方法不同有關(guān)。因此，急性期對(duì)sICH患者行MRI檢查可以評(píng)估預(yù)后。

1.2WMH與IVT sICH是溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，有癥狀的sICH與溶栓后不良結(jié)局相關(guān)。 據(jù)報(bào)道，sICH最常發(fā)生在IVT開(kāi)始后的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。研究顯示，WMH會(huì)增加急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)IVT后繼發(fā)sICH的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明AIS靜脈或動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療后，WMH的存在和嚴(yán)重程度始終與sICH風(fēng)險(xiǎn)增加和功能預(yù)后不良相關(guān)[1]，但該結(jié)果存在爭(zhēng)議。Chen等[16]研究還發(fā)現(xiàn)，IVT后遠(yuǎn)端sICH發(fā)生率的增加與WMH范圍的擴(kuò)大有關(guān)，這提示W(wǎng)MH患者存在潛在的全腦血管損傷，大腦WMH區(qū)域小血管脆性增加, 易發(fā)生血管破裂和出血。此外，WMH還與血小板的高活化和高凝性有關(guān)，這能夠降低溶栓后組織灌注，導(dǎo)致梗死灶的出血轉(zhuǎn)化增加。還有研究[17]表明，WMH的位置與AIS患者IVT的療效密切相關(guān)。與腦室旁WMH患者相比，深部WMH患者IVT后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而一項(xiàng)基于亞洲人群的研究[18]發(fā)現(xiàn)，WMH的存在并不會(huì)增加IVT后癥狀性出血的風(fēng)險(xiǎn)，但與卒中后3個(gè)月時(shí)較差的功能預(yù)后相關(guān)。臨床上，對(duì)于AIS患者，關(guān)注WMH的變化可預(yù)測(cè)IVT后的結(jié)局。

1.3WMH與EVT WMH與AIS后血管內(nèi)治療的預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，中重度WMH與使用MERCI設(shè)備血栓切除術(shù)后發(fā)生實(shí)質(zhì)性血腫的風(fēng)險(xiǎn)增加和臨床預(yù)后不良有關(guān)[19]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[20]顯示，術(shù)前中到重度WMH與EVT術(shù)后的患者功能預(yù)后更差有關(guān)，但在手術(shù)成功率和顱內(nèi)出血方面沒(méi)有顯著差異。Boulouis等[9]在一項(xiàng)多中心研究中發(fā)現(xiàn)WMH嚴(yán)重程度與機(jī)械血栓切除術(shù)后sICH發(fā)生率無(wú)關(guān)。此外，一項(xiàng)單中心研究顯示，在使用支架的機(jī)械血栓切除術(shù)后，WMH的嚴(yán)重程度并沒(méi)有顯著增加sICH或死亡的概率，WMH負(fù)荷與手術(shù)預(yù)后之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性[21]。這些發(fā)現(xiàn)可能說(shuō)明了在高WMH負(fù)荷患者中使用現(xiàn)代血栓切除裝置更加安全。與IVT相比，EVT相關(guān)研究的sICH并發(fā)癥發(fā)生率與WMH關(guān)聯(lián)不強(qiáng)可能是微血管由于潛在白質(zhì)病變的損傷容易泄漏, 而更容易受到全身溶栓的溶解作用的影響，而對(duì)EVT耐受性稍強(qiáng)。目前IVT或EVT術(shù)后患者WMH與急性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化確切的機(jī)制尚不清楚，可能是由于WMH引起內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞，使血管再通后再灌注引起的血液外滲和出血并發(fā)癥更易發(fā)生。

1.4WMH與口服抗凝藥物相關(guān)的sICH WMH在應(yīng)用抗凝藥物導(dǎo)致的sICH中亦具有重要預(yù)測(cè)作用。研究顯示，WMH是口服華法林繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素[22]。一項(xiàng)多中心前瞻性觀察研究顯示伴有CMBs和中重度WMH的口服抗凝劑患者遠(yuǎn)期發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。但目前尚不能將WMH作為IVT、EVT或抗凝的禁忌證，仍需進(jìn)行大樣本量的前瞻性試驗(yàn)來(lái)證實(shí)[24]。有研究結(jié)果表明，對(duì)腦白質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行溶栓治療仍然是有益的[25]。由于WMH增加sICH的風(fēng)險(xiǎn)并不能抵消這種治療帶來(lái)的總體益處，所以WMH的程度目前尚不能影響臨床決策。

2 WMH影響sICH患者預(yù)后的可能機(jī)制

2.1WMH與HE的關(guān)系 HE是決定sICH患者預(yù)后的重要因素[4]。sICH患者血腫體積增加可能是多因素的，包括腦白質(zhì)減少、血腦屏障通透性增加、血管壁完整性下降等。而WMH可能是HE的重要危險(xiǎn)因素，但目前研究結(jié)果不一致。一項(xiàng)回顧性研究(n=35)支持了WML增加HE風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)，該研究表明，隨著WMH嚴(yán)重程度的增加，發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢(shì)。這可能與WMH相關(guān)的小血管硬化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、海綿樣結(jié)構(gòu)改變，腦組織密度降低，結(jié)構(gòu)完整性被破壞有關(guān)[26]。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)WMH的進(jìn)展與sICH體積增加相關(guān)，提示腦白質(zhì)損傷可預(yù)測(cè)sICH體積[27]。然而，一項(xiàng)基于頭顱CT的研究發(fā)現(xiàn)WMH與初始出血量、血腫或血腫破入腦室無(wú)關(guān)，WMH與sICH預(yù)后較差之間的關(guān)系不是由血腫生長(zhǎng)介導(dǎo)的，但HE與卒中后不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)[28]。此外, 兩項(xiàng)臨床隊(duì)列研究顯示W(wǎng)ML并不會(huì)增加急性期血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，但與sICH患者在卒中后180天內(nèi)出現(xiàn)較差的功能預(yù)后相關(guān)[4]?？梢?jiàn)，WMH與HE之間的聯(lián)系尚需進(jìn)一步研究。

2.2WMH與IVH的關(guān)系 IVH是由腦室破裂出血引起的，是sICH預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素，可使病死率增加80%[29]。目前只有少數(shù)研究調(diào)查了sICH患者中WMH和IVH的相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì)韓國(guó)的全國(guó)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，sICH患者CT掃描中WMH的嚴(yán)重程度與IVH的發(fā)生有關(guān)。但該研究評(píng)估兩者關(guān)系時(shí)并沒(méi)有控制血腫位置[30]。一項(xiàng)對(duì)3 023例sICH患者的研究表明：在控制sICH的位置后，中重度的WMH是sICH患者發(fā)生IVH的危險(xiǎn)因素。即使是在離腦室較遠(yuǎn)的腦葉出血中，WMH越嚴(yán)重，發(fā)生腦室破裂的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[29]。我們推測(cè)這可能與腦白質(zhì)病變的不同過(guò)程包括內(nèi)皮損傷、血腦屏障通透性異常和神經(jīng)血管單位受損等導(dǎo)致腦組織對(duì)出血的抵抗力降低，同時(shí)較大的白質(zhì)病變可削弱腦室壁，從而導(dǎo)致腦室破裂。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，WMH的嚴(yán)重程度與IVH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加呈劑量依賴關(guān)系，但與IVH嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[31]。然而一項(xiàng)使用安慰劑組對(duì)比進(jìn)行急性出血性中風(fēng)試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，sICH患者的WMH與不良預(yù)后有關(guān)，但與腦室擴(kuò)張無(wú)關(guān)[28]，但該項(xiàng)研究的樣本量(n=262)較少。因此，WMH與IVH的關(guān)系尚需進(jìn)一步探討。

WMH對(duì)sICH產(chǎn)生不良影響的機(jī)制是多種多樣的。嚴(yán)重的WMH反映了大腦對(duì)出血損傷的脆弱性。WMH潛在的微血管病變與腦萎縮、大腦可塑性下降、大腦半球間和半球內(nèi)大腦網(wǎng)絡(luò)連接性喪失直接相關(guān)。同時(shí)WMH與認(rèn)知能力下降、癡呆、抑郁等繼發(fā)現(xiàn)象均密切相關(guān)[1]，所有這些因素協(xié)同作用，不利于sICH后的恢復(fù)潛能。

3 WMH及其相關(guān)sICH的預(yù)防

首先臨床上針對(duì)已知的血管危險(xiǎn)因素如血壓、血糖、血脂等，進(jìn)行積極控制后，可減少WMH的進(jìn)展及sICH的發(fā)生[32]。對(duì)于合并有中重度WMH、高出血風(fēng)險(xiǎn)的的AIS患者，可通過(guò)定量測(cè)量WMH體積、使用Fazekas量表評(píng)分、判定WMH位置等評(píng)估其嚴(yán)重程度來(lái)推測(cè)患者可能存在的出血風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)嚴(yán)格把握溶栓、取栓適應(yīng)證，使用低劑量組織纖溶酶原激活劑(tPA)[1]，在高WMH負(fù)荷患者中使用現(xiàn)代血栓切除裝置，口服抗凝藥物者嚴(yán)格控制血壓和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值[23]等措施積極預(yù)防sICH的發(fā)生，從而改善患者的預(yù)后。

WMH與各型sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不良密切相關(guān)，其具體機(jī)制尚未完全明確。WMH不僅可增加高血壓性sICH、CAA及CMBs等的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了AIS患者IVT、EVT術(shù)后及長(zhǎng)期口服抗凝藥物的患者繼發(fā)sICH的風(fēng)險(xiǎn)。WMH對(duì)于sICH的預(yù)警和預(yù)后判斷價(jià)值越來(lái)越受到臨床重視，但根據(jù)目前指南，先前存在的WMH還不能作為AIS患者IVT或EVT的禁忌，也不能作為使用抗凝藥物的禁忌。未來(lái)還需要大型的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。臨床上對(duì)WMH進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)可能會(huì)降低未來(lái)sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善功能預(yù)后。