張麗麗， 耿愛文， 亓傳旺， 咸建春

泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病( immunoglobin G4-related disease,IgG4-RD)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病,其標志性特征是受累組織和器官中顯著的淋巴、漿細胞浸潤，以IgG4陽性漿細胞為主，伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和血清IgG4水平升高。該病可累及全身多個器官和系統(tǒng),可模擬或伴發(fā)惡性腫瘤。雖然IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)、1型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)被認為是IgG4-RD的胰腺和膽道表現(xiàn)，但IgG4-RD是否累及肝臟仍不清楚。然而，有學(xué)者推測IgG4-RD和自身免疫性肝炎(AIH)之間存在關(guān)聯(lián)，隨即產(chǎn)生了“IgG4相關(guān)性肝病”和“IgG4相關(guān)性自身免疫性肝炎(IgG4-AIH)”的疾病概念。本文歸納總結(jié)IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)，并對IgG4-AIH的臨床特點以及IgG4-AIH是否應(yīng)該被認為是AIH的一種亞型或者是IgG4-RD累及肝臟進行綜述。

1 IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)

IgG4-SC、AIP屬于IgG4-RD在肝膽胰系統(tǒng)的表現(xiàn)，活檢病理結(jié)果可見大量的淋巴、漿細胞浸潤，可引起膽管受累、胰腺炎發(fā)作，繼而引起肝損傷、肝酶改變，這種繼發(fā)于IgG4-SC和AIP的肝臟病變統(tǒng)稱為IgG4相關(guān)性肝病[1]，其相關(guān)組織學(xué)表現(xiàn)包括匯管區(qū)炎癥、界面性肝炎、小葉性肝炎、大膽管阻塞和小膽管膽汁淤積[2]。Umemura等[1]曾率先對IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)進行了臨床病理分析，59%的AIP患者AST和/或ALT升高，所有患者的血清ALP和/或GGT均升高。血清IgG4、IgG和抗核抗體(ANA)濃度升高的患者比例分別為94%、65%和47%。AIP患者的肝臟各種組織學(xué)表現(xiàn)及所占比例分別為：匯管區(qū)炎癥(35%)、界面性肝炎(24%)、小葉性肝炎(29%)、膽管損傷(59%)和微管膽汁淤積(53%)。當把每高倍野(HPF)可見5個以上表達IgG4的漿細胞定義為陽性時，47%的AIP患者肝臟病理陽性。肝臟表達IgG4的漿細胞數(shù)量和血清IgG4濃度與膽管厚度呈正相關(guān)。這些開創(chuàng)性研究表明，相當一部分AIP患者表現(xiàn)出與經(jīng)典AIH類似的實驗室和病理結(jié)果[1]。與單純AIP有所不同，在所有IgG4-SC伴或不伴AIP患者的肝組織學(xué)中都可見小葉性肝炎、門靜脈炎癥及纖維化，但是幾乎不出現(xiàn)嚴重的實質(zhì)性炎癥，如帶狀、橋接壞死和廣泛塌陷[3]。實質(zhì)性病變可被視為區(qū)分IgG4-AIH和IgG4肝病的標準[4]。

IgG4-RD的另一肝臟表現(xiàn)是炎性假瘤(inflammatory pseudotumor，IPT)，以邊界清楚、主要位于肝右葉為特征。基于組織學(xué)特征，肝臟IPT可分為淋巴漿細胞型和纖維組織細胞型兩種。前者具有IgG4陽性漿細胞大量浸潤伴閉塞性靜脈炎，后者以黃色肉芽腫性炎癥、多核巨細胞和中性粒細胞浸潤為特征，IgG4相關(guān)肝臟IPT屬于淋巴漿細胞型IPT，而非纖維組織細胞型IPT[5]。時常被誤診為肝惡性腫瘤的IgG4相關(guān)臟肝IPT罕見[6-7]，IgG4-AIH與肝臟IPT一同被認為是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)且發(fā)生于同一個體更加罕見。Adachi等[8]報道1例老年肝功能障礙患者，經(jīng)肝活檢診斷為IgG4-AIH，并且在數(shù)月后的影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)兩個肝臟IPT?；颊咴谟跋駥W(xué)檢查幾個月后被診斷為隱源性機化性肺炎，并在另一家醫(yī)院接受類固醇激素治療后，肝功能障礙改善，兩個IPT中的一個在類固醇激素治療后消失。IgG4-RD在肝臟還可以表現(xiàn)為多發(fā)性肝膿腫，這可能由IPT廣泛壞死引起[9]。

2 IgG4-AIH的診斷標準和臨床特征

目前，尚未建立IgG4-AIH統(tǒng)一的診斷標準，診斷標準(特別是IgG4陽性漿細胞數(shù)目/HPF和IgG4/IgG值)的差異一定程度上影響IgG4-AIH流行病學(xué)的研究。第1例IgG4-AIH由Umemura等[10]于2007年報道，該病例除符合國際自身免疫性肝炎組織提出的AIH診斷標準外，還具有肝臟中IgG4陽性漿細胞明顯浸潤、血清IgG4水平升高的特點。該團隊以IgG4陽性漿細胞數(shù)≥10個/HPF，血清IgG4水平≥135 mg/dL作為診斷標準時，60例AIH患者中只有2例(3.3%)符合IgG4-AIH[11]；同樣來自日本的學(xué)者Chung等[12]以IgG4陽性漿細胞數(shù)≥5個/HPF為診斷標準，IgG4-AIH在AIH患者中所占比例(34.6%)大大提高。然而，西方國家仍以IgG4陽性漿細胞數(shù)≥10/HPF為診斷標準，IgG4-AIH所占比例分別為25.0%(成人)和15.0%(兒童)[13-14]。當以IgG4陽性漿細胞數(shù)≥3/HPF，IgG4/IgG≥5%作為IgG4-AIH診斷標準，84例AIH患者中10例診斷為IgG4-AIH[15]。雖然IgG4-AIH的比例變化很大，但很明顯，在既往診斷的AIH患者中存在一種以表達IgG4的漿細胞明顯浸潤為特征的獨特的AIH。

如今，越來越多關(guān)于IgG4-AIH與經(jīng)典AIH (IgG4非相關(guān)性AIH)的臨床特征比較研究在開展中。主要集中在以下幾個方面。

2.1 血清生物化學(xué)指標 AST和ALT活性升高，而ALP和GGT水平正?；蜉p微升高是AIH在生化學(xué)方面的典型表現(xiàn)。 有研究[16]顯示，IgG4-AIH患者AST均值顯著高于經(jīng)典AIH患者，而ALT、ALP、TBil均值無統(tǒng)計學(xué)差異。也有研究[11-14]顯示， IgG4-AIH與經(jīng)典AIH血清肝膽酶如AST、ALT、ALP和GGT水平無明顯差別。因此，大多數(shù)情況下，血液生化檢查并不能區(qū)分IgG4-AIH和經(jīng)典AIH。

2.2 血清免疫學(xué)特點 血清IgG和ANA滴度升高是AIH的標志，兩種類型AIH的血清ANA滴度水平無差異[11-13]。相比之下，IgG4-AIH患者的血清IgG濃度明顯高于IgG4非相關(guān)性AIH患者[12-13]。眾所周知，IgG4是IgG的一種亞型，在生理條件下不超過總IgG的5%，對補體的激活能力低于其他亞型的IgG，具有抗炎作用。血清IgG4升高是IgG4-RD的診斷標準之一[17]，但其敏感度、特異度均不理想。在關(guān)于IgG4-AIH患者與IgG4非相關(guān)性AIH患者對比研究中，2項研究[12,18]發(fā)現(xiàn)，IgG4-AIH患者血清IgG4水平并不比AIH患者更高；而另3項研究[11,15-16]表明，與IgG4非相關(guān)性AIH患者相比，IgG4-AIH患者的血清IgG4水平顯著升高。并且其中一項研究[15]發(fā)現(xiàn)，所有IgG4-AIH患者血清IgG4水平≥135 mg/dL。血清IgG4水平與肝臟中IgG4陽性漿細胞數(shù)量之間存在顯著正相關(guān)。相比之下，74例經(jīng)典AIH病例中只有1例(1%)血清IgG4水平≥135 mg/dL，未發(fā)現(xiàn)該患者肝臟IgG4陽性漿細胞浸潤。關(guān)于為何血清IgG4在IgG4-AIH中異常增高，研究[19-21]表明，外周血嗜酸性粒細胞增多與其有關(guān)。然而，外周嗜酸性粒細胞增多癥作為診斷IgG4相關(guān)疾病的工具還需要進一步的研究。

2.3 病理特點 除了肝組織中有明顯的IgG4陽性漿細胞浸潤和血清IgG4水平升高，IgG4-AIH在臨床病理學(xué)上與經(jīng)典AIH相似。在Umemura等[11]研究中，2例IgG4-AIH患者均表現(xiàn)為匯管區(qū)炎癥、界面性肝炎、小葉性肝炎，伴橋接型纖維化、漿細胞浸潤和花環(huán)形成，但均未出現(xiàn)膽管損傷。然而，IgG4-AIH患者比經(jīng)典AIH患者匯管區(qū)炎癥和花環(huán)形成程度明顯更高[12]，IgG4-AIH患者肝纖維化級別也高于經(jīng)典AIH患者[22]。盡管成人IgG4-AIH患者似乎比IgG4非相關(guān)AIH患者表現(xiàn)出更嚴重的病理變化，與這些在成人AIH患者中進行的研究相比，從匯管區(qū)炎癥、界面性肝炎、花環(huán)形成和纖維化的級別來判斷，兒童IgG4-AIH與IgG4非相關(guān)性AIH的慢性炎癥程度無顯著差異[14]。

2.4 治療及隨訪 ALT、IgG水平完全正?；茿IH治療的臨床目標。IgG4-AIH的治療與AIH的治療沒有顯著的不同，包括糖皮質(zhì)激素加或不加硫唑嘌呤。學(xué)者通過評估ALT恢復(fù)正常時間研究IgG4-AIH和IgG4非相關(guān)AIH對糖皮質(zhì)激素的敏感性。在開始糖皮質(zhì)激素治療1年或2年后，IgG4-AIH和IgG4非相關(guān)AIH患者ALT恢復(fù)正常的比例相當[13,16]。IgG4-AIH患者糖皮質(zhì)激素治療后ALT恢復(fù)正常時間短于IgG4非相關(guān)性AIH患者(分別為3.7、6.7 個月)[12,14]。在糖皮質(zhì)激素治療后給予硫唑嘌呤維持治療，維持期IgG4-AIH和IgG4非相關(guān)性AIH對硫唑嘌呤的緩解率相當[2]。

B淋巴細胞耗竭藥——利妥昔單克隆抗體(CD20單克隆抗體)是治療IgG4相關(guān)肝膽疾病(包括IgG4-AIH)一個有前景的藥物[23]。在IgG4相關(guān)肝膽疾病中，利妥昔單抗不僅可以耗盡CD20+B淋巴細胞，還能夠縮短CD20-漿母細胞壽命，減少細胞毒性CD4+T淋巴細胞[24]。目前，利妥昔單抗已被用于治療對標準治療不耐受或無反應(yīng)的AIH和IgG4相關(guān)肝膽病個體[25-26]。

通過對IgG4-AIH與經(jīng)典AIH患者進行長期臨床觀察，IgG4-AIH預(yù)后并不比經(jīng)典AIH差[22]，未發(fā)現(xiàn)IgG4-AIH患者肝臟相關(guān)事件和死亡，而經(jīng)典AIH組有16.2%的患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件，8.1%的患者死于肝衰竭或肝細胞癌；二者并發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，與IgG4-AIH同時發(fā)生的自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎和Sj?gren綜合征)，經(jīng)治后病情控制良好，但不能完全否認這些疾病對肝臟相關(guān)預(yù)后的影響[15]。除此以外，IgG4-AIH的復(fù)發(fā)率明顯低于經(jīng)典AIH，罕見的復(fù)發(fā)可通過減少不必要的潑尼松龍劑量減少皮質(zhì)類固醇不良事件，如骨質(zhì)疏松、糖代謝紊亂[15]。

3 IgG4-AIH是AIH的亞型還是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)

IgG4-RD的特點包括多器官受累和席紋狀纖維化。雖然系統(tǒng)性IgG4-RD主要累及唾液腺、胰腺、膽道和腎臟，但對肝臟的累及不具特征性[27]。多項研究[11-14,16]均未檢測到IgG4-AIH患者多器官受累或存在席紋狀纖維化。這點支持IgG4-AIH是典型AIH的亞型而非IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)的觀點。Kang等[28]也認為，在沒有發(fā)現(xiàn)多器官受累和席紋狀纖維化的證據(jù)時，IgG4-AIH是AIH亞型的可能性高于IgG4-RD。而且IgG4-RD主要影響中老年男性[29]，IgG4-AIH類似于經(jīng)典AIH，均好發(fā)于中老年女性[22]，絕大部分研究也都在經(jīng)典AIH患者中確定IgG4-AIH, AIH很可能分為IgG4-AIH和IgG4非相關(guān)性AIH。

然而，將IgG4-AIH定義為經(jīng)典AIH的亞型還為時過早，Nakanuma等[30]對于新診斷標準的制定多是建立在原有 IgG4-RD的診斷標準基礎(chǔ)上，以此標準為依據(jù)診斷的 IgG4-AIH的臨床特點更貼切于IgG4-RD，有側(cè)重地將其歸入IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)當中。而且Nakanuma等[30]發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)IgG4-AIH病例中存在IgG4-RD與IgG4-AIH同步或先后發(fā)展，這表明IgG4-AIH是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)，雖然與AIH的病理結(jié)果相同，但不是經(jīng)典AIH的亞型。綜上，IgG4-AIH或許可分為兩種類型：AIH的一種亞型(以IgG4應(yīng)答適度增強為特征)和IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)(與AIH的病理結(jié)果相同，并表現(xiàn)為全身IgG4應(yīng)答增強)。

鑒于IgG4- AIH的診斷是基于肝臟中存在表達IgG4的漿細胞，因此IgG4抗體類別轉(zhuǎn)換重組所必需的免疫應(yīng)答可能是IgG4-AIH的免疫發(fā)病機制的基礎(chǔ)[2]。尤其是IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等細胞因子， 對 B淋巴細胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生的 IgG4的漿細胞極為關(guān)鍵[31]。Chung等[12]通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，IgG4-AIH患者的肝臟中CD3+T淋巴細胞、CD20+B淋巴細胞和CD38+漿細胞的數(shù)量比IgG4非相關(guān)AIH患者的更多。IgG4-RD的免疫發(fā)病機制在自身抗原和致病細胞類型方面也取得了很大進展。層粘連蛋白511、膜聯(lián)蛋白A11和半凝集素3在IgG4-RD中被鑒定為靶自身抗原[32-34]。外周血CD19lowCD38+CD20-CD27+漿母細胞計數(shù)可能是輔助診斷IgG4-RD較好的潛在指標[26]。因此，免疫組化和檢測針對上述自身抗原的血清抗體滴度可能有助于確定IgG4-AIH是否作為IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)發(fā)生[2]。

4 小結(jié)

IgG4-RD是新近認識和研究的熱點疾病，目前對于其肝臟受累的表現(xiàn)、診斷以及治療的認識尚不全面。以不同診斷標準定義的 IgG4-AIH，其發(fā)病率和臨床特點在各研究中所得結(jié)論存在矛盾。作為一種新的疾病實體，IgG4-AIH是IgG4-RD的肝臟表現(xiàn)還是AIH的一種亞型，這是未來研究需要解決的問題，現(xiàn)有的研究均為病例報道和回顧性隊列研究，且例數(shù)較少，需進一步開展多中心前瞻性隊列研究，對越來越多的IgG4-AIH病例的臨床病理結(jié)果和免疫應(yīng)答進行鑒定，以期對其臨床特點及治療有更深入的認識，便于指導(dǎo)臨床。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：亓傳旺負責課題設(shè)計，修改論文；張麗麗負責撰寫論文；耿愛文參與收集數(shù)據(jù)；咸建春負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。