孟昱希， 霍麗娟

1 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 太原 030001

肝纖維化是慢性肝損傷過程中以持續(xù)的炎癥反應(yīng)和細胞外基質(zhì)(ECM)進行性沉積為特征的慢性瘢痕愈合反應(yīng)的結(jié)果[1]。肝星狀細胞(HSC)激活在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起中心環(huán)節(jié)作用[2]。然而肝纖維化是可逆的[3]，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和防止其進展為肝硬化至關(guān)重要。IL-22是新近發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，在肝病過程中具有抗炎、促炎雙重作用，在不同病因所致的肝纖維化中發(fā)揮不同作用。本文主要就IL-22在各種病因所致肝纖維化中的作用及可能的機制進行綜述。

1 IL-22概述

IL-22是2000年由Dumoutier等[4]使用IL-9刺激T淋巴瘤細胞系時發(fā)現(xiàn)，因其結(jié)構(gòu)與IL-10具有同源性，故最初被命名為IL-10相關(guān)T淋巴細胞源性誘導因子。IL-22主要由活化的CD4+T淋巴細胞[包括輔助性T淋巴細胞(Th)22、Th17、Th1]、γδT淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和NKT淋巴細胞產(chǎn)生，巨噬細胞、中性粒細胞和成纖維細胞也能產(chǎn)生IL-22[5]。IL-22受體(IL-22R)是由IL-22R1和IL-10R2組成的異源二聚體，IL-10R2在多種細胞中廣泛表達，而IL-22R1主要表達于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等器官的上皮細胞，在單核細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞等免疫細胞中均不表達，所以IL-22不直接調(diào)節(jié)免疫細胞[6]。在肝臟中IL-22R1表達于肝細胞、肝祖細胞和HSC表面[7]，結(jié)合后的IL-22、IL-22R1和IL-10R2復合物主要通過啟動下游酪氨酸激酶-信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK-STAT)信號通路發(fā)揮作用，主要是STAT3。IL-22還可以活化p38激酶、c-jun氨基末端激酶(JNK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)通路[8]。

2 IL-22在不同病因所致肝纖維化中的作用

2.1 病毒性肝炎/肝纖維化 在我國，病毒感染導致的肝纖維化在臨床上最為多見，尤其是HBV和HCV。在慢性HBV或HCV感染者中，IL-22表達水平顯著升高[9-10]。但IL-22在病毒性肝炎患者炎癥和肝纖維化中的作用尚不完全清楚。

有研究[10]表明，慢性乙型肝炎(CHB)患者肝組織中IL-22的表達與炎癥分級和纖維化分期呈顯著負相關(guān)，提示IL-22可能對CHB患者肝臟炎癥/纖維化發(fā)揮保護作用。Feng等[11]研究表明，在CHB患者體內(nèi)，炎性細胞產(chǎn)生IL-22，其可能通過STAT3信號通路促進肝祖細胞增殖和組織修復，進而發(fā)揮保護作用。但Zhao等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的肝硬化患者和慢性肝臟炎癥/纖維化的HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，IL-22可促使Th17向肝臟炎癥部位募集，并且產(chǎn)生更多的IL-22，形成正反饋循環(huán)，加重慢性肝臟炎癥和促進肝纖維化進展。Zhao等建立的慢性肝臟炎癥/纖維化小鼠模型誘導了T淋巴細胞免疫反應(yīng)，募集Th17向肝臟浸潤，產(chǎn)生IL-17發(fā)揮促炎作用，且有研究[13]表明，IL-22在IL-17存在的情況下可能失去其保護作用，甚至具有致病性。CHB患者肝組織中IL-22的表達升高可能是機體通過增加IL-22的產(chǎn)生進而發(fā)揮促進組織修復和保護肝臟的作用，并且醫(yī)學中的相關(guān)性并不等同于發(fā)病機制。因此，產(chǎn)生上述看似相互矛盾結(jié)果的原因可能與疾病模型、肝臟損傷程度、免疫微環(huán)境、細胞因子間的相互作用等因素有關(guān)。

IL-22在HCV感染相關(guān)肝纖維化中被證實有促纖維化作用。Wu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者肝臟中IL-22陽性細胞數(shù)量的增加與纖維化分期評分和慢性肝炎到肝硬化的臨床進展呈正相關(guān)。體外實驗中，IL-22通過抑制LX-2細胞凋亡和促進其增殖，增加α平滑肌肌動蛋白(αSMA)表達和膠原蛋白的產(chǎn)生。但也有研究[15]表明，IL-22對慢性HCV感染者有保護作用，而IL-22的抑制劑IL-22結(jié)合蛋白(IL-22BP)可加重慢性HCV感染者的纖維化和肝硬化。

IL-22在病毒性肝炎/肝纖維化病程中可能表現(xiàn)出促炎與保護的雙重效應(yīng)，可能是由于IL-22主要由T淋巴細胞產(chǎn)生，病毒性肝炎/肝纖維化的病程中伴隨復雜的免疫調(diào)節(jié)，IL-22在肝臟中發(fā)揮的雙重作用可能與不同的致病條件、疾病的不同階段及免疫微環(huán)境等因素有關(guān)[5]，IL-22抗炎和促炎之間的平衡可能決定了其在肝纖維化中作用的轉(zhuǎn)歸，確切機制還有待于進一步深入研究。

2.2 酒精性肝病(ALD) ALD病理范圍廣泛，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。2014年全球酒精與健康狀況報告[16]顯示，酒精濫用導致的肝硬化約占全球肝硬化的50%，因此酗酒是晚期肝纖維化的主要原因之一。

在小鼠酒精性肝損傷模型中，重組IL-22可以通過激活STAT3通路介導上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1，抗氧化基因MT-1和MT-2，抑菌功能相關(guān)基因lipocalin 2；下調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達，從而減輕肝臟脂肪變性、肝損傷和氧化應(yīng)激。在慢性酒精喂養(yǎng)小鼠和ALD患者肝內(nèi)檢測不到IL-22，而IL-22R1的表達明顯升高，因此ALD患者對外源性IL-22可能非常敏感，IL-22有望成為ALD一線治療藥物[17]。在ALD小鼠模型中，3-吲哚乙酸水平降低，腸道IL-22的產(chǎn)生減少，補充3-吲哚乙酸或利用工程菌增加腸道IL-22水平，可誘導腸道胰腺再生性基因(Reg)3γ的表達，從而減輕乙醇誘導的脂肪性肝炎[18]。本課題組研究[19]發(fā)現(xiàn)，IL-22可抑制乙醛誘導的HSC活化和增殖，這可能與其促進Nrf2核易位和增強Nrf2-Keap1-ARE的活性有關(guān)。綜上所述，IL-22在酒精性肝損傷和纖維化中發(fā)揮保護肝臟和抗纖維化作用，可能與其上調(diào)抗凋亡、抗氧化、抑菌功能等相關(guān)基因表達有關(guān)。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是指在沒有明確肝損傷因素(如過量飲酒、藥物或某些遺傳性疾病)的情況下，發(fā)生肝臟脂肪變性的肝病譜系[20]，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化。在小鼠中，IL-22通過激活STAT3下調(diào)脂肪生成基因的表達，減少脂肪堆積，上調(diào)包括Reg3在內(nèi)的抗凋亡基因的表達[21-22]。

Zai等[23]研究發(fā)現(xiàn)，肝靶向表達IL-22基因能明顯減輕高脂飲食小鼠肝臟脂肪變性，其保護機制與IL-22激活肝臟特異表達的STAT3/ERK1/2級聯(lián)和Nrf2/SOD1信號轉(zhuǎn)導通路以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達有關(guān)。Zhu等[24]研究表明藍莓聯(lián)合益生菌治療在體外可顯著減少NAFLD細胞內(nèi)脂滴和甘油三酯(TG)積聚，當IL-22缺乏時脂滴和TG含量顯著增加，在體內(nèi)藍莓聯(lián)合益生菌能顯著改善NAFLD大鼠的血清指標和病理程度，而IL-22沉默則明顯消除該效應(yīng)，提示IL-22在藍莓聯(lián)合益生菌治療NAFLD過程中起重要作用，其可能是通過激活JAK1/STAT3信號通路和抑制凋亡因子Bax發(fā)揮作用。此外還有研究[25]發(fā)現(xiàn)，與野生型羅伊乳桿菌相比，分泌IL-22的羅伊乳桿菌顯著降低飲食誘導肥胖小鼠的肝臟重量和TG水平，改善小鼠脂肪肝。因此IL-22可能是治療非酒精性脂肪性肝炎的潛在靶點，需要深入研究來證實它對人類的益處。

2.4 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC) PBC屬于自身免疫性肝病，是一種小葉間肝內(nèi)膽管非化膿性破壞導致的慢性膽汁淤積性肝病。遺傳和環(huán)境因素相互作用導致該病發(fā)生，并導致膽汁淤積和進行性纖維化發(fā)生[26]。

有研究[27]報道，剔除編碼IL-22的基因可以減輕2OA-BSA免疫小鼠模型門管區(qū)炎癥和膽管損傷，減少IFNγ分泌，提示IL-22可能促進PBC的進展。但也有研究[28]發(fā)現(xiàn)，IL-22可以減少2-OA-OVA免疫小鼠模型肝臟淋巴趨化因子CCL5、CCL19、CXCL9和CXCL10水平，抑制淋巴細胞浸潤，顯著改善門靜脈炎癥，且炎癥改善程度與IL-22水平呈正相關(guān)，證明IL-22在該PBC模型中具有顯著治療潛力。在2-OA-OVA免疫小鼠的淋巴組織中沒有檢測到IL-22R1，表明IL-22直接作用于淋巴組織，其治療效果可能與淋巴細胞歸巢有關(guān)。因此，IL-22在PBC小鼠模型中發(fā)揮不同作用考慮可能與小鼠模型構(gòu)建、作用部位及機制、免疫微環(huán)境及細胞因子間相互作用等因素有關(guān)，具體機制及細胞因子間的交互作用還需要進一步研究。

2.5 其他病因?qū)е碌母螕p傷 在多種動物模型包括CCl4誘導、膽管結(jié)扎等肝損傷模型中，IL-22均能夠有效抑制肝纖維化的進展。Kong等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過IL-22轉(zhuǎn)基因小鼠或外源性注射過表達IL-22的腺病毒可減輕CCl4誘導的肝纖維化，并加速其消退，IL-22可能通過激活STAT3/SOCS3/p53信號軸誘導HSC衰老，發(fā)揮抗肝纖維化作用。Hu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IL-22對HSC抑制作用主要體現(xiàn)在抑制細胞增殖而不是促進其凋亡，IL-22減少炎性細胞因子、αSMA和膠原生成，IL-22/STAT3通過調(diào)節(jié)miR-200A和β-catenin的表達來抑制HSC活化，從而抑制CCl4誘導的小鼠肝纖維化。此外，Meng等[31]對膽管結(jié)扎誘導的小鼠肝纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可使I型膠原和αSMA mRNA的表達顯著減少，提示IL-22具有抗纖維化作用。

綜上所述，IL-22在ALD和NAFLD中發(fā)揮明確的肝臟保護和抗纖維化作用，在HBV、HCV感染所致肝纖維化以及PBC中發(fā)揮抗炎、促炎雙重作用。IL-22的保護作用主要與促有絲分裂、抗凋亡、抗氧化和抗菌基因表達有關(guān)，在NAFLD中脂肪生成相關(guān)基因表達減少。在病毒性肝炎中IL-22可能通過招募Th17促進炎癥和纖維化。IL-22的保護作用和病理作用之間的平衡可能決定了其在肝纖維化中作用的轉(zhuǎn)歸，而這種平衡與IL-17或者IL-22BP等水平有關(guān)，這些細胞因子在不同的疾病和疾病階段表達水平不同。

3 小結(jié)及展望

肝纖維化過程中常伴隨著肝細胞損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等發(fā)生，IL-22已被證明在多種肝纖維化模型(例如酒精性肝纖維化、CCl4誘導的肝纖維化等)中可以通過促進肝再生或者抗纖維化從而發(fā)揮保護肝臟的作用，因此IL-22可能成為肝纖維化潛在的治療靶點。重要的是，IL-22R1的表達僅限于肝細胞、肝祖細胞和HSC，且對肝臟特異性IL-22轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良表型[9]，因此IL-22治療的副作用可能更少。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22能夠促進現(xiàn)有肝癌細胞的增殖和存活[32]，然而表達高水平IL-22的轉(zhuǎn)基因小鼠并未發(fā)生腫瘤，表明IL-22不會觸發(fā)肝癌發(fā)生[9]，但應(yīng)避免將其用于肝癌患者。IL-22在HBV、HCV感染所致肝纖維化以及PBC等疾病中發(fā)揮抗炎、促炎雙重作用，還需要進一步深入探索和研究，以更好地了解IL-22在肝纖維化中的作用及相關(guān)機制，為肝纖維化治療提供更多的思路和理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：孟昱希負責查閱文獻，撰寫綜述；霍麗娟負責修改及審校文章，并最后定稿。