王冰瓊， 何志穎， 吳曉寧 譯， 尤 紅 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100050

肝硬化患者通常伴有實驗室指標顯著異常，例如用于評估凝血功能的血小板計數(shù)(PLT)和凝血酶原時間/國際標準化比值(prothrombin time/international normalized ratio, PT/INR)。傳統(tǒng)觀念認為PLT水平下降和凝血功能障礙提示有創(chuàng)操作時患者出血風險顯著增加。然而，當前認為上述觀點顯著低估了終末期肝病相關的止血穩(wěn)態(tài)，PLT水平降低和PT/INR升高并非預測出血的必要因素。在肝硬化患者中，PLT水平降低和PT/INR升高提示的凝血功能障礙嚴重程度并不能預測大部分肝硬化出血相關并發(fā)癥，包括食管靜脈曲張出血。與此同時，盡管這些患者存在血栓形成(包括深靜脈血栓、肺栓塞、內(nèi)臟靜脈血栓或中風)風險，但臨床醫(yī)生對應用傳統(tǒng)抗凝劑如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKA)仍有顧慮。此外，在使用VKA的患者中通過PT/INR評估出血風險和監(jiān)測治療終點的檢測策略在肝硬化患者中可能并不適用，因為肝硬化患者同時存在促凝和抗凝紊亂。近期，可測量纖維蛋白凝塊形成及溶解的更為綜合的檢測方法已在肝硬化患者中得以驗證其實用性，并有望獲得肝硬化患者凝血功能異常的全貌。

本指南旨在為肝硬化患者出血穩(wěn)態(tài)及血栓預防和治療的臨床相關問題提供建議。預測肝硬化患者出血或血栓事件具有挑戰(zhàn)性，對這一領域現(xiàn)有證據(jù)詳細梳理，從而為這一人群提供最安全有效的管理措施至關重要。本指南還附1份技術評審報告(Technical Review)，針對以下問題總結(jié)了對應系統(tǒng)綜述和薈萃分析證據(jù)。

本文的證據(jù)質(zhì)量描述為高、中、低、很低，很低的評級表明估計效應存在很大的不確定性，證據(jù)質(zhì)量是決定推薦意見強度的關鍵因素。指南采用這種評估方法，將這些標準嚴格應用于特定的PICO(患者、干預措施、對照、結(jié)局)問題，在此，將主要推薦意見摘譯如下。

1 哪種檢測策略對肝硬化患者出血風險評估最有益?

該問題旨在評估肝硬化患者非手術操作相關的出血風險增加情況(出血或死亡率)，包括2個方面：

(1)肝硬化患者在操作前是否應該進行血液黏彈性試驗(visco-elastic testing, VET)？

推薦意見：行常規(guī)胃腸道操作的穩(wěn)定肝硬化患者，對術前是否需要行VET用于預測出血風險無推薦意見。(無推薦，證據(jù)質(zhì)量無)

(2)是否應在操作前檢測PLT和PT/INR預測操作相關出血風險？

推薦意見：對于接受常規(guī)胃腸操作(如腹腔穿刺、胸腔穿刺、靜脈曲張?zhí)自?、結(jié)腸息肉切除術、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和肝活檢)的穩(wěn)定肝硬化患者(已知基線凝血異常)，建議不過多開展術前檢測，包括重復檢測PT/INR或PLT。(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

肝硬化患者圍手術期的出血風險不同，與疾病特征相關，如Child-Turcotte-Pugh評分高的肝硬化患者或慢加急性肝衰竭患者出血風險顯著增加。急性腎損傷等其他因素也可增加或改變手術風險。目前無直接證據(jù)表明術前采用常規(guī)檢測方法(如PT/INR和PLT)可以準確預測肝硬化患者出血。鑒于證據(jù)不足和獲益有限，因此條件性推薦意見不支持術前的常規(guī)凝血檢測。

整個評估工作的水平提升需要采油廠的力量和優(yōu)勢。在儲量評估分析上，原來是采油廠層級的分析缺失，由上層分析代替了，主要以油氣田為基礎進行分析。在油田分公司層面，由于一些條件限制，關注的是分類別及重點評估單元的變化與分析，未對所有評估單元及全部開發(fā)單元的分析。而采油廠現(xiàn)成的優(yōu)勢可以利用，如各層次的油藏動態(tài)分析體系完整，歷史資料齊全、配套，已經(jīng)具有一系列的制度與軟件，還有較多的先進做法。這些給采油廠扮演好精細分析的角色創(chuàng)造了條件。再有，采油廠轄區(qū)內(nèi)評估單元數(shù)量少，具有進行精細單元分析的條件和余地。

VET可動態(tài)檢測血凝塊的形成、強度及溶解時間；可區(qū)分凝血系統(tǒng)、血小板、纖溶系統(tǒng)的不同組分及其在血凝塊形成中的作用。本指南回顧了在肝硬化合并凝血功能障礙患者中行VET檢查(包括血栓彈力圖或旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定)的5個隨機對照試驗，凝血功能障礙的定義為INR>1.8和/或PLT<50×109/mL，結(jié)果表明，VET對術后出血、輸血需要量和死亡率未見顯著獲益。

由于證據(jù)的局限性(罕見的出血事件和未設立常規(guī)使用對照組)，本指南專家組未對VET提出建議，并將此問題列為一個重要的證據(jù)空白。

2 術前預防性治療[即輸血制品或血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)]糾正凝血參數(shù)和/或PLT水平能否降低肝硬化患者出血風險?

該問題旨在評估術前預防輸血或使用TPO-RA對肝硬化患者非外科手術中出血或死亡結(jié)局的影響，包括2個方面：

(1)對于伴有PLT水平下降或PT/INR延長的肝硬化患者，是否應術前輸注血小板和/或新鮮冰凍血漿，以防止手術相關出血?

推薦意見：對于接受常規(guī)胃腸操作(如腹腔穿刺、胸腔穿刺、靜脈曲張?zhí)自?、結(jié)腸息肉切除術、內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影和肝穿刺活檢)的穩(wěn)定肝硬化患者，建議不常規(guī)使用血液制品(如新鮮冰凍血漿或血小板)來預防出血。(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋：該建議適用于大多數(shù)沒有嚴重PLT水平下降或嚴重凝血功能障礙的穩(wěn)定肝硬化患者。對于嚴重凝血障礙或嚴重PLT水平下降的患者，在行高出血風險手術時，是否預防性輸血應與血液科專家協(xié)商其潛在的獲益和風險(包括輸血反應和延遲操作)后決定。

(2)是否應向伴有PLT水平下降的肝硬化患者術前給予TPO-RA以預防手術相關出血?

注釋：即使降低操作相關出血的作用不確切，若患者有預防性治療必要，在不增加PVT風險的前提下，患者可合理選用TPO-RA。

本指南回顧了納入包括腹腔穿刺術、胸腔穿刺術、食管胃底靜脈曲張?zhí)?、?nèi)鏡逆行胰膽管造影、結(jié)腸息肉切除術、肝穿刺活檢等常規(guī)操作的文獻，發(fā)現(xiàn)沒有采用凝血功能測定來預測手術操作相關出血或指導肝硬化患者預防性使用血制品及指導術后出血治療的隨機對照研究。7項觀察性研究報告的這些低風險操作未見出血或出血率很低，有研究提示急性腎損傷可能容易出血，進展至失代償期是這些操作出血風險可能性增加的標志。以上研究均未能明確可預測出血風險增加的PLT或凝血參數(shù)界值。

肝硬化合并PLT水平下降患者有創(chuàng)操作前常輸治血小板治療，而這種方式由于輸入的血小板半衰期短、費用高、同種異體免疫反應及其他副作用而存在風險。低風險擇期手術之前使用血制品與TPO-RA(包括阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕)對比的研究中，通常以PLT增加為評價指標，而非出血事件，因此為間接證據(jù)。這些研究總體報告的出血率較低，使用TPO-RA治療30 d內(nèi)發(fā)生血栓事件的風險約為1%。但由于臨床受益有限，專家組建議不常規(guī)使用血液制品(如新鮮冰凍血漿和血小板)和TPO-RA預防出血。

3 肝硬化住院患者是否需要使用抗凝劑預防靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism, VTE)?

推薦意見：對于肝硬化住院患者和其他方面符合VTE預防治療標準的患者，建議采用標準的抗凝預防而非無抗凝治療。(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

VTE的存在將延長住院時間，是可預防的院內(nèi)死亡的主要因素。同時，越來越多的學者認識到肝硬化患者發(fā)生VTE的風險很高，發(fā)生率為0.5%～1.9%，在個別研究或更高。通過使用多種風險評估模型能夠很好地評估VTE的風險，包括帕多瓦評分和IMPROVE VTE風險評估模型，建議臨床醫(yī)生將VTE形成和出血風險評估納入臨床決策。

目前尚缺少肝硬化患者使用預防性抗凝治療效果的隨機對照試驗證據(jù)，通過回顧一般人群中開展的隨機對照試驗數(shù)據(jù)以及既往發(fā)布的指南，發(fā)現(xiàn)住院患者中預防性抗凝治療能夠減少有癥狀的深靜脈血栓形成(RR=0.47，95%CI: 0.22～1.00)，但對非致死性肺栓塞無影響(RR=0.61，95%CI: 0.23～1.67)，但這些研究并非針對肝硬化人群開展。

回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化人群中采用預防性抗凝治療與主要出血事件(RR=1.07，95%CI: 0.37～3.06)或總體出血事件(RR=1.57，95%CI: 0.73～3.37)無關。因此，鑒于急性住院患者使用抗凝治療的支持證據(jù)等級高，而肝硬化患者VTE形成風險相似，且尚無證據(jù)顯示預防性抗凝增加出血風險，建議采用標準的抗凝預防。但現(xiàn)有研究證據(jù)級別很低，因此專家組對預防性抗凝治療提出了條件性使用的建議。

4 肝硬化患者是否應該行門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)篩查?

推薦意見：建議在肝硬化患者中不常規(guī)行PVT篩查(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)。

注釋：通過篩查PVT獲益，且不增加治療潛在的副作用和危害的患者中可合理進行篩選。這不適用于被列入肝移植名單的患者。

目前尚缺少對肝硬化患者采用篩查干預非腫瘤性PVT對患者重要臨床結(jié)局如失代償效果的隨機對照研究的直接證據(jù)。4項單臂前瞻性研究報告了肝硬化患者在門診接受影像篩查發(fā)現(xiàn)非腫瘤性PVT的發(fā)病率。研究使用超聲篩查的方式，患者隨訪時間(1～8年)不同，篩查時間間隔不同，結(jié)果顯示，1年發(fā)病率為3.5%～4.6%，5年隨訪期間發(fā)病率達11%。

非腫瘤性PVT存在的臨床意義尚不明確，可能反映了肝病的進展，但是否作為肝病惡化的誘因仍有爭議。在接受肝移植的合并PVT患者中，PVT的存在使得肝移植患者早期死亡和移植物衰竭風險增加，患者預后較差。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風險的矛盾，肝硬化合并PVT患者的抗凝治療難以實施。接受抗凝治療的PVT患者再通的可能性增加，出血風險并未增加，有研究表面患者門靜脈高壓相關出血的發(fā)生率可能有所降低。但由于非腫瘤性PVT臨床意義的研究數(shù)據(jù)缺乏，治療效果的研究數(shù)據(jù)有限，常規(guī)篩查PVT的益處仍不確定，不推薦常規(guī)篩查，為條件性推薦意見。

5 肝硬化患者如果發(fā)生PVT，需要哪種抗凝治療：低分子肝素、直接作用的口服抗凝藥物(direct-acting oral anticoagulants，DOAC)，還是VKA？

推薦意見：對于肝硬化合并急性或亞急性非腫瘤性PVT患者，建議使用抗凝治療PVT而非無抗凝治療。(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋：抗凝治療出血風險高，抗凝益處不確定的患者可合理選擇不抗凝。

當前文獻證據(jù)中有12項針對成年PVT患者行抗凝治療的研究報告了血管再通率，抗凝策略包括低分子肝素或VKA，尚無符合納入標準的使用DOAC研究。相較于未經(jīng)治療的患者，接受抗凝治療的患者完全或部分再通率顯著增加(RR=2.27，95%CI: 1.73～2.98)，急性或亞急性PVT患者治療后血管再通率較高。相較于對照組，接受抗凝治療患者的總體出血率未見升高。此外，相較于未抗凝的對照組患者，抗凝組患者門靜脈高壓相關出血的風險降低(RR=0.34，95%CI: 0.16～0.75)。但基于現(xiàn)有文獻，尚無關于抗凝治療對PVT患者死亡率和/或肝臟相關疾病發(fā)病率影響的直接比較證據(jù)，專家組因此提出使用抗凝劑的有條件推薦的建議。對于抗凝劑選擇，尚無不同抗凝劑之間可比性的研究資料，也缺少與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術等非藥物治療的對比，本指南無法評估其優(yōu)劣性。

6 心房顫動合并肝硬化患者是否需要抗凝治療?

推薦意見：對于有抗凝指征的肝硬化合并房顫患者，建議使用抗凝治療而非無抗凝治療。(推薦強度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋：晚期肝硬化(Child-Turcotte-Pugh C級)和/或CHA2DS2-VASc評分低的患者，相較于通過抗凝降低中風風險更需注意避免抗凝治療導致出血，這些患者可以合理選擇不抗凝治療。

現(xiàn)有口服抗凝劑對房顫患者有益的試驗證據(jù)來自于對非肝硬化人群進行的大樣本隨機對照試驗。相較于未接受抗凝治療的患者，肝硬化合并房顫患者接受抗凝治療后死亡率明顯降低(RR=0.72，95%CI: 0.55～0.94)。

在抗凝藥物選擇中，相較于華法林，服用DOAC的患者發(fā)生非致命性腦卒中的風險更低(RR=0.81，95%CI: 0.73～0.91)。研究表明，DOAC治療組出血的風險低于VKA治療組(RR=0.62，95%CI: 0.45～0.85)。DOAC治療組顱內(nèi)出血的發(fā)生率低于VKA治療組(RR=0.7，95%CI: 0.58～0.84)。在CHA2DS2-VASC評分≥2的肝硬化合并房顫患者中，抗凝治療的總體益處似乎大于出血風險。

肝硬化患者罹患心房顫動的風險相同，然而由于擔心出血，肝硬化患者通常被排除在抗凝臨床試驗之外。因此，抗凝治療確切的益處尚不清楚，可能與一般人群相似。相較于未接受抗凝治療的肝硬化患者，接受抗凝治療的肝硬化患者大出血的風險增加(RR=1.91)。綜合來看，抗凝治療顯著改善房顫患者死亡率和非致命性中風風險的研究證據(jù)為中等質(zhì)量，而在潛在風險方面證據(jù)質(zhì)量很低，因此推薦使用抗凝藥，特別是對于CHA2DS2-VASc評分較高和代償期肝硬化的患者。

7 當前證據(jù)空白與未來研究需求

本指南確定了在肝硬化患者凝血和血栓管理方面的多個知識空白和未來研究領域。盡管當前研究已經(jīng)取得了對肝硬化患者促凝和抗凝因素之間的動態(tài)平衡理解的顯著進展，但這種認識尚未直接轉(zhuǎn)化為臨床實踐的循證建議，而且仍然存在許多非常重要的問題和知識空白。未來的研究應集中于確定有出血或血栓風險患者的最佳策略，在有顯著臨床出血風險的患者中，適當使用血液制品輸血或TPO-RA進行預防，篩查和治療PVT，預防血栓栓塞事件。鑒于慢性纖維化性肝病仍有持續(xù)巨大負擔，迫切需要在這些領域開展更多的隨機對照試驗和完善的隊列研究。