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        對不確定期慢性HBV感染者應否抗病毒治療的思考

        2021-12-24 05:49:38劉志華
        臨床肝膽病雜志 2021年12期

        劉志華

        南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 感染科, 廣州 510515

        國內外乙型肝炎指南[1-2]將慢性HBV感染的自然史劃分為4期,即免疫耐受期、免疫活動期(清除期)、非活動期(免疫控制期)和再活動期。慢性HBV感染自然史的分期對于制訂HBV感染者的治療管理方案至關重要。在目前指南的原則框架下,處于免疫耐受期和免疫控制期的患者不建議治療,而處于免疫清除期和再活動期的患者應積極抗病毒治療。慢性HBV感染自然病程分期的客觀依據(jù)主要是根據(jù)HBV血清學標志物、HBV DNA、ALT和肝臟病理。然而,肝組織學檢查并非臨床常規(guī)檢查,因此在臨床實踐中,經(jīng)常遇到無法明確歸類于上述4個分期的患者,統(tǒng)稱為不確定期慢性HBV感染者。在慢性HBV感染者中,不確定期約占40%[3],其治療管理存在不確定性。因此,加強對不確定期慢性HBV感染者的認識,篩選出需要治療的患者并通過及時有效的治療干預改善其預后,是提高慢性乙型肝炎整體診療水平的關鍵。本文將從以下2個方面展開討論。

        1 對不確定期慢性HBV感染的認識

        1.1 HBV感染自然史是一個連續(xù)的過程 HBV侵入人體,建立慢性感染狀態(tài),在與宿主免疫系統(tǒng)相互作用過程中,HBV感染狀態(tài)不斷發(fā)生變化,病情持續(xù)演進,這個過程即自然史,實際上是一個連續(xù)的過程。為了便于理解,目前人為將其劃分為4個不同階段。顯然,相鄰的2個階段之間并非有非常明確的界限,而是存在過渡狀態(tài)。對于處于過渡狀態(tài)的HBV感染者,往往難以準確判斷其屬于自然史的哪個時期。例如,臨床上常見的HBeAg陰性慢性HBV感染者,ALT<1倍正常值上限(ULN),但HBV DNA>2000 IU/mL,根據(jù)指南的定義,既不屬于免疫清除期,也不屬于非活動期,而是處于免疫清除期和非活動期之間的過渡狀態(tài)。另一方面,HBV感染的自然病程是復雜多變的,同時受到很多因素的影響,包括病毒因素、宿主因素,以及其他外源性因素,如飲酒、藥物、合并其他病毒感染等等,由于這些因素對病毒載量、ALT水平產(chǎn)生不同程度的影響,從而使感染者呈現(xiàn)不典型的臨床表現(xiàn)和不確定的自然史分期。

        1.2 對不確定期慢性HBV感染者動態(tài)隨訪和管理的重要性 對于慢性HBV感染者,感染狀態(tài)長期存在,而且在病毒和宿主免疫的相互作用下,疾病的發(fā)展是一個動態(tài)變化的過程。因此,需要對慢性HBV感染者進行隨訪管理,在合適的治療時機,及時實施干預,阻止疾病進展。特別是對于不確定期慢性HBV感染者,孤立的檢查結果無法準確判斷其自然史階段,則需通過動態(tài)的隨訪觀察加以明確。此外,有研究[4-5]表明,不確定期慢性HBV感染者發(fā)生肝細胞癌(HCC)風險顯著高于免疫耐受期和非活動期患者,因此,應該重視對不確定期慢性HBV感染者的管理。

        2 對不確定期慢性HBV感染是否抗病毒治療的考量

        不確定期慢性HBV感染者的治療存在不確定性,應區(qū)別對待,不能一概而論。在制定是否治療的臨床決策時,需考慮以下幾個關鍵問題:

        (1)不確定期的狀態(tài):從慢性HBV感染自然史來看“不確定期”,“不確定”的狀態(tài)并非靜止不變,而應該是動態(tài)變化的。因此,建議按照指南推薦意見對其進行隨訪,通過隨訪觀察其病情變化,部分不確定期患者可能會進展到一個確定的狀態(tài)。以HBeAg陰性慢性HBV感染者為例,若ALT<1×ULN,HBV DNA>2000 IU/mL,可認為其處于不確定期。通過隨訪,若其ALT維持<1×ULN,但HBV DNA測不出,提示其從不確定期進展到非活動期;若其維持HBV DNA>2000 IU/mL,且 ALT>1×ULN,提示其從不確定期進展到再活動期。根據(jù)新的分期結果,可按照指南的推薦意見分別給予相應的處理。

        (2)對于經(jīng)過隨訪觀察仍無法明確其自然史分期者,可不拘泥于自然史分期,而是根據(jù)臨床需要決定是否治療。首先,應使用靈敏的試劑檢測HBV DNA水平,若HBV DNA陽性的情況下,具備下列條件之一,建議啟動抗病毒治療。

        ①存在肝炎活動的證據(jù):若其ALT持續(xù)異常(>1×ULN)且排除其他導致ALT升高原因者,應予以抗病毒治療。臨床工作中,常見ALT持續(xù)正常但HBV DNA陽性的感染者,若肝組織學檢查證實有顯著炎癥活動的感染者,也應抗病毒治療。

        ②存在顯著肝纖維化或肝硬化:肝組織學檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的金標準。由于肝組織學檢查的可及性以及肝活檢的依從性問題,近年來開發(fā)了一系列無創(chuàng)纖維化檢測技術,其中肝硬度值測定、FIB-4和APRI的診斷效能較好,在臨床和科研工作中得到了廣泛的應用。如果瞬時彈性成像測定肝硬度值≥9.1 kPa[6],或FIB-4≥3.25[7],或APRI≥2[8],提示顯著肝纖維化(進展期肝纖維化或肝硬化),應積極抗病毒治療。

        ③存在HCC的高危因素:有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲,有長期飲酒史,合并2型糖尿病等,為HCC的高危因素。此外,可使用模型評估肝癌發(fā)生風險,包括未接受抗病毒治療的HBV感染者發(fā)生肝癌的REACH-B風險模型[9],AGED模型[10],以及適用于多病因肝癌風險分析的aMAP模型[11]等。aMAP評分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板5個常用指標,將患者區(qū)分為低、中和高風險組,其中,對高風險組患者建議抗病毒治療。

        我國2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]擴大了抗病毒治療的適應證,這與當前提高乙型肝炎治療率的公共衛(wèi)生需求是一致的。世界衛(wèi)生組織提出“到2030年病毒性肝炎的治療率達到80%”的倡議[12],而我國乙型肝炎治療率不足20%。目前,我國通過國家集中采購抗HBV藥物,極大提高了藥物的可及性,并且指南推薦的一線抗HBV藥物具有高耐藥基因屏障,耐藥發(fā)生率很低,這為我國提高乙型肝炎治療率提供了有利的條件。對于不確定期慢性HBV感染者,應通過全面評估病情和隨訪管理,識別需要治療的感染者,并給予積極抗病毒治療,這也是提高乙型肝炎治療率的有效途徑。

        利益沖突聲明:作者聲明不存在利益沖突。

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