賴瑋婧，王少清，江玉波，毛 楠

1. 成都醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎病科(成都 610500);2.成都醫(yī)學(xué)院 四川養(yǎng)老與老年健康協(xié)同創(chuàng)新中心(成都 610500)；3. 成都醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院(成都 610057)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)作為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者的主要死因，約占全因死亡的50%[1]。血管鈣化是ESRD患者發(fā)生CVD的重要危險因素，與心肌梗死、腦血管意外、心臟驟停等心血管不良事件有關(guān)。近年來，已有研究[2-3]證實，合并低血鎂水平的透析患者具有更高的血管鈣化風(fēng)險，但血鎂水平對不同部位血管鈣化的預(yù)測價值尚不明確。本研究擬分析維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的臨床資料，探討MHD患者血鎂代謝特點及其對不同部位血管鈣化的預(yù)測價值，為MHD患者血管鈣化的個性化防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2019年1月至2021年3月行MHD治療的患者資料。通過電子病歷系統(tǒng)和血液透析管理系統(tǒng)收集患者的性別、年齡、透析齡、身高、體重、干體重、透析前血壓、心率、合并癥、透析參數(shù)、實驗室檢查、胸部CT和心臟彩超等臨床資料。納入標準：1)年齡18～90歲；2)透析方案為血液透析3次/周， 4 h/次；3)透析液鎂離子濃度為0.50 mmol/L。排除標準： 1)透析時間<3個月；2)年齡<18歲或≥90歲；3)孕婦；4)惡性腫瘤患者；5)先天性心血管疾??；6)嚴重心律失常；7)臨床資料不全者。根據(jù)血鎂水平分為3組：低鎂組(鎂<0.88 mmol/L，n=46)、中鎂組(0.88 mmol/L≤鎂≤1.1 mmol/L，n=84)和高鎂組(鎂>1.1 mmol/L，n=45)。研究方案獲醫(yī)院倫理委員會批準(2018CYFYHEC-028-01)。

1.2 心臟瓣膜及胸主動脈鈣化評估

通過GE LOGIQ E9彩超診斷儀評估瓣膜鈣化情況，當(dāng)發(fā)現(xiàn)瓣環(huán)鈣化的厚度>1 mm強回聲時為心臟瓣膜鈣化。通過Agatston方法[4]計算鈣化積分，具體步驟如下：調(diào)取胸部CT平掃縱膈窗數(shù)據(jù)，應(yīng)用相應(yīng)軟件進行后處理。首先根據(jù)病變的CT值進行賦分，130～199 hu為1分，200～299 hu為2分，300～399 hu為3分，400 hu及以上為4分，然后乘以鈣化面積(以mm2計)，即為該截面鈣化積分。CT所有截面各冠脈鈣化積分相加，得到總的鈣化積分，鈣化積分>400者定義為重度鈣化[5]；用同樣的方法計算胸主動脈鈣化積分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組一般臨床資料比較

共入選175例MHD患者，年齡64(51～72)歲，透析齡22(9～45)個月，其中男101例(57.7%)，女74例(42.3%)。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎112例(64.0%)，糖尿病腎病42例(24.0%)，高血壓腎病6例(3.4%)，多囊腎5例(2.9%)，乙肝相關(guān)性腎病3例(1.7%)，狼瘡腎炎2例(1.1%)，高尿酸腎病3例(1.7%)，其他2例(1.1%)。3組患者原發(fā)病構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，年齡差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，其中低鎂組年齡高于中鎂組和高鎂組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 3組一般臨床資料比較

2.2 3組實驗室檢查指標比較

3組白蛋白、前白蛋白、磷水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中低鎂組白蛋白、前白蛋白低于中鎂組和高鎂組，高鎂組血磷高于低鎂組和中鎂組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) (表2)。

表2 3組實驗室指標比較

2.3 3組血管鈣化情況比較

3組患者心臟瓣膜鈣化率、胸主動脈鈣化積分和冠脈鈣化積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中低鎂組胸主動脈鈣化積分高于中鎂組和高鎂組，瓣膜鈣化率高于高鎂組(P<0.05)；各組間冠脈鈣化積分兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 3組血管鈣化情況比較[n(%),M(P25,P75]

2.4 血鎂的影響因素分析

將血鎂值與上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的觀察指標進行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，鎂與年齡呈負相關(guān)，與白蛋白、磷呈正相關(guān)(P<0.05)?；貧w方程：鎂=0.685+0.009×白蛋白+0.059×磷-0.002×年齡(表4)。

表4 MHD患者血鎂影響因素的多元線性回歸分析

2.5 ROC曲線分析

用ROC曲線判斷鎂離子對MHD患者血管鈣化的預(yù)測能力。重度冠脈鈣化、重度胸主動脈鈣化、心臟瓣膜鈣化的鎂離子最佳截點值分別為0.875、 0.855、1.105 mmol/L；靈敏度分別為86.3%、91.5%、31.4%；特異性分別為56.9%、34.4%、86.0%；曲線下面積分別為0.791(95%CI 0.718～0.865)，0.657(95%CI 0.577～0.737)，0.623(95%CI 0.535～0.710)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 鎂離子預(yù)測MHD患者血管鈣化的ROC曲線

3 討論

鎂作為多種酶的輔助因子，是維持人體正常生理機能的重要陽離子。過去的觀點認為，隨著腎功能減退，鎂離子從腎臟排泄減少，往往出現(xiàn)高鎂血癥，但近年研究[6]發(fā)現(xiàn)，透析患者的鎂往往是正常的，甚至可能出現(xiàn)低鎂血癥，本研究進一步證實了這一觀點。人體中的鎂離子主要來源于腸道攝入。為避免高磷血癥的發(fā)生，往往予MHD患者以低磷飲食，但含磷豐富的食物往往亦含有豐富的鎂，因此限制磷攝入的同時也限制了鎂的攝入。本研究發(fā)現(xiàn)，高鎂組較其他兩組具有更高的血磷水平，進一步證實了上述觀點。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，低鎂組的白蛋白、前白蛋白水平均低于中美組和高鎂組，與既往研究[7-9]類似，提示血鎂水平與MHD患者的營養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)。但本研究在多元線性回歸分析中僅發(fā)現(xiàn)鎂離子水平與白蛋白呈正相關(guān)。前白蛋白和白蛋白是反映營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標，但相對于前白蛋白，白蛋白具有更長的半衰期，前白蛋白的半衰期為1.9 d，白蛋白的半衰期約為20 d[10]。本研究結(jié)果提示,近3周左右的營養(yǎng)攝入狀況可能對血鎂水平的影響較近2 d的營養(yǎng)攝入狀況更明顯，長期營養(yǎng)干預(yù)方能對MHD患者帶來有效的臨床獲益。

MHD患者的鎂離子水平除與腸道攝入量有關(guān)外，還受透析清除的影響。透析對鎂離子的清除主要取決于兩個因素[11]：一是血清與透析液的鎂濃度梯度，二是吉布斯-唐南效應(yīng)，即鎂離子等陽離子能夠被透析膜同側(cè)的陰離子蛋白(如白蛋白)吸引而減少清除。因此，在恒定透析液鎂濃度的情況下，適當(dāng)提升白蛋白水平有助于減少透析對鎂的清除，這也進一步提示營養(yǎng)干預(yù)對提升MHD患者血鎂水平的重要性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡亦是影響血鎂水平的重要因素。雖然目前暫無研究深入分析年齡與血鎂水平呈負相關(guān)的根本原因，但通過對本研究的臨床數(shù)據(jù)進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，老年患者的白蛋白水平和前白蛋白水平低于非老年患者，而國內(nèi)亦有研究[12]指出，老年MHD患者具有更明顯的蛋白質(zhì)能量消耗，這提示營養(yǎng)狀況或許是老年MHD患者具有更低血鎂水平的重要原因，在老年MHD患者中實施營養(yǎng)干預(yù)，對改善血鎂水平具有更切實的臨床意義。

血管鈣化是終末期腎病透析患者的常見并發(fā)癥，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。已有研究[14-15]證實，鎂可通過干擾羥磷灰石的形成，影響鈣蛋白顆粒成熟，干擾血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)分化，下調(diào)成骨基因轉(zhuǎn)錄，以及拮抗高磷誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路等途徑，抑制血管鈣化以及原有鈣化的進展。近年來，陸續(xù)有學(xué)者在動物、普通人群、透析和非透析慢性腎臟病患者中展開相關(guān)研究[16-19]，并指出血鎂水平與血管鈣化呈負相關(guān)，其中研究較多的主要包括心臟瓣膜鈣化、主動脈鈣化和冠脈鈣化等。本研究顯示，低鎂組胸主動脈鈣化積分高于中鎂組和高鎂組，瓣膜鈣化率高于高鎂組，且隨著血鎂水平升高，冠脈鈣化積分呈下降趨勢，進一步證實了上述觀點。此外，本課題組在前期研究[19]中發(fā)現(xiàn)，低血鎂水平是冠脈鈣化的獨立危險因素，對重度冠脈鈣化具有重要預(yù)測價值，提示血鎂水平或可作為評估和/或防治血管鈣化的重要切入點。有研究[20]通過一項為期兩年的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，口服鎂劑能有效延緩?fù)肝銮捌诼阅I臟病患者冠脈鈣化的進展，但并沒有明顯延緩胸主動脈鈣化的進展，提示血鎂水平對不同部位血管鈣化的影響權(quán)重可能存在差異，但尚無研究比較血鎂水平對上述3種常見血管鈣化的預(yù)測價值差異。

本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜鈣化和重度胸主動脈鈣化的ROC曲線下面積雖然均>0.5，但卻<0.7，而重度冠脈鈣化的ROC曲線下面積為0.79，提示血鎂對上述3種鈣化均有一定預(yù)測價值，但對重度冠脈鈣化的預(yù)測價值相對更優(yōu)。傳統(tǒng)的血管鈣化評估方法主要包括計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、X線平片、多普勒超聲(如超聲心動圖和血管彩超)等。CT對血管鈣化程度的評估雖然準確性較高，但對人體存在放射性損傷風(fēng)險，且價格相對較高；X線平片價格相對低廉，但只能對血管鈣化進行半定量評價，且對輕度鈣化的診斷價值有限；多普勒超聲雖然無放射性損傷風(fēng)險，但僅能對血管鈣化進行定性或半定量評價[21-23]。近年來，一些預(yù)測血管鈣化的生物標志物不斷涌現(xiàn)，如血清成纖維細胞生長因子23，半乳糖凝集素3，巨噬細胞集落刺激因子等[24-26]，但上述指標由于檢測方法及費用等因素，臨床并未常規(guī)開展。而血鎂水平檢測手段成熟，臨床已廣泛開展應(yīng)用，或可成為MHD患者血管鈣化，尤其是冠脈鈣化的重要預(yù)測評估手段，為進一步精確評估血管鈣化程度及個性化血管鈣化防治奠定基礎(chǔ)。

綜上所述， MHD患者血鎂水平與白蛋白、磷水平呈正相關(guān)，與年齡呈負相關(guān)，持續(xù)有效的營養(yǎng)干預(yù)或?qū)⒊蔀楦纳芃HD患者低血鎂水平的重要突破口。血鎂水平對心臟瓣膜鈣化、重度冠脈鈣化和胸主動脈鈣化均有一定預(yù)測價值，但對重度冠脈鈣化的預(yù)測價值更優(yōu)。由于本研究為單中心回顧性研究，人群代表性有限；且未將飲食成分及用藥(如質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、鈣劑)等可能影響血鎂水平的因素納入分析，未對頸動脈鈣化、腹主動脈鈣化、外周血管鈣化等血管鈣化情況進行比較，因此本研究結(jié)果尚需設(shè)計更高質(zhì)量的研究加以驗證。