趙連暉 譯，賈繼東 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)于近日在其官方網(wǎng)站發(fā)布了關(guān)于肝病患者接種COVID-19疫苗的專(zhuān)家共識(shí)聲明。該聲明是在回顧文獻(xiàn)和現(xiàn)有臨床試驗(yàn)資料的基礎(chǔ)上，主要針對(duì)2款在美國(guó)進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)的mRNA COVID-19疫苗做出的推薦?，F(xiàn)將主要推薦意見(jiàn)翻譯出來(lái)，希望對(duì)于我國(guó)肝病工作者有一定參考意義。

1 非新冠疫苗在慢性肝病患者中的應(yīng)用情況

慢性肝病患者會(huì)表現(xiàn)出先天性和獲得性免疫功能不全，這與患者對(duì)疫苗低反應(yīng)性應(yīng)答有關(guān)。慢性肝病患者感染流感病毒、肺炎鏈球菌、HAV、HBV后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，因而建議使用針對(duì)這些病原微生物的疫苗。使用雙倍劑量或補(bǔ)強(qiáng)劑量HAV和HBV疫苗可提高慢性肝病患者的疫苗應(yīng)答率。眾所周知，肝移植患者處于免疫抑制狀態(tài)，對(duì)較多非COVID-19疫苗應(yīng)答率低，尤其在肝移植后的早期。因此，一般建議疫苗接種盡可能在移植前或移植完成后3～6個(gè)月。免疫實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì)(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)建議接受高劑量糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療患者避免接種活疫苗，以免出現(xiàn)失控的病毒復(fù)制。

病原相關(guān)、危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(PAMPs, DAMPs)等細(xì)胞表面及胞內(nèi)模式受體構(gòu)成了先天性免疫的第一道防線。獲得性免疫，通過(guò)B、T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)，產(chǎn)生抗原特異性的、持久有效的保護(hù)性免疫作用，是疫苗免疫的基礎(chǔ)。近來(lái)的論述都強(qiáng)調(diào)肝硬化免疫功能障礙的程度。此外，T淋巴細(xì)胞功能缺失與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生相關(guān)，在HCV相關(guān)肝硬化中有關(guān)于B淋巴細(xì)胞功能異常的報(bào)道，而慢性乙型肝炎則與全身性及病毒特異性B、T淋巴細(xì)胞功能缺失有關(guān)。盡管與代償性肝病患者相比，嚴(yán)重或失代償性肝病患者的免疫失調(diào)程度更高，但這并沒(méi)有得到精確的量化。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，雖然流感類(lèi)病毒并不直接靶向肝臟，但會(huì)間接導(dǎo)致肝損傷，并加重肝臟失代償程度。在一些研究中，慢性肝病患者因流感所致的住院率和病死率明顯增加。現(xiàn)有的證據(jù)表明，盡管流感疫苗不能減少全因死亡率，但可以激活有效的抗體反應(yīng)，可以減少各種原因引起的慢性肝炎住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)國(guó)家疾病控制和預(yù)防中心(CDC)及其他組織推薦慢性肝病患者每年常規(guī)進(jìn)行疫苗接種。

美國(guó)CDC和AASLD指南還建議慢性肝病患者接種HAV和HBV疫苗。此外，相比之下，>95%的年輕、健康者接種HBV疫苗可產(chǎn)生應(yīng)答，而近期研究表明，平均47%的肝硬化患者接種HBV疫苗后產(chǎn)生較弱的免疫反應(yīng)，即便高劑量疫苗相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的免疫反應(yīng)也只是略微提高(53% vs 38%)。肝病嚴(yán)重程度越高，免疫力越低，可通過(guò)終末期肝病模型(MELD)或CTP評(píng)分衡量，這也與年齡和遺傳因素有關(guān)。盡管接種雙倍劑量疫苗和補(bǔ)強(qiáng)劑量可以提高應(yīng)答率，但這些措施在終末期肝病患者中應(yīng)答率仍低。一項(xiàng)針對(duì)肝硬化患者的小型、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)疫苗方案相比，大劑量HBV疫苗的總應(yīng)答率略高(78.6% vs 67.4%，P=0.19)。然而，在同一研究中，高劑量HAV疫苗的總應(yīng)答率為100%，而標(biāo)準(zhǔn)劑量為94.3%，表明肝硬化患者確實(shí)可以產(chǎn)生有效的疫苗應(yīng)答。最近，一種新型佐劑的HBV疫苗(HepB-CpG+20 μg抗原)被發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性乙型肝炎患者具有更高的免疫應(yīng)答效果，其應(yīng)答率是標(biāo)準(zhǔn)重組HBV疫苗的2.7倍。

2 國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的COVID-19疫苗的研發(fā)情況

國(guó)內(nèi)外的COVID-19疫苗研發(fā)主要包括五大類(lèi)，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗(DNA疫苗、RNA疫苗)。其中，mRNA疫苗由于研發(fā)周期短，研發(fā)成本相對(duì)較低，安全性尚可等特點(diǎn)，已較早進(jìn)入研發(fā)階段。本共識(shí)所采用的數(shù)據(jù)正是2款mRNA疫苗，輝瑞-BioNTech(BNT162b2)和Moderna 公司mRNA疫苗(mRNA-1273)的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究資料。目前，ClinicalTrials.gov共計(jì)注冊(cè)來(lái)自135個(gè)國(guó)家和地區(qū)的COVID-19相關(guān)疫苗/藥物研究5101項(xiàng)，其中，疫苗研究247項(xiàng)。網(wǎng)站顯示，中國(guó)大陸進(jìn)行的疫苗注冊(cè)研究26項(xiàng)，其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)13項(xiàng)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)10項(xiàng)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)3項(xiàng)，而中國(guó)科興生物制藥股份有限公司和中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司2款滅活疫苗已進(jìn)入到Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段。

3 COVID-19疫苗臨床試驗(yàn)中所納入的肝病患者情況

病情穩(wěn)定的慢性病患者(如代償期肝病、HIV、HBV、HCV)有參加輝瑞-BioNTech和Moderna 公司mRNA疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的資格，但正在接受免疫抑制治療的患者除外。

在輝瑞-BioNTech公司的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)中，20.5%的受試者有查爾森合并癥指數(shù)定義的基礎(chǔ)疾病(8030例有基礎(chǔ)疾病的受試者接受BNT162b2治療，8029例接受安慰劑)；95.3%基礎(chǔ)疾病的受試者達(dá)到了疫苗效能，與無(wú)基礎(chǔ)疾病的受試者相似(94.7%)。在其中214例(0.6%)合并肝病的受試者中，124例接受BNT162b2治療, 90例接受安慰劑，但該亞組的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。

在Moderna 的Ⅲ期試驗(yàn)中，22.3%的受試者至少存在一種高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。在196例(0.6%)合并肝病的受試者中，100例接受mRNA-1273治療，96例接受安慰劑。由于合并肝病的受試者均未發(fā)生COVID-19，因此無(wú)法確定該亞組的疫苗效能。

4 慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的指南意見(jiàn)

(1)慢性肝病患者(如HBV或HCV正在接受抗病毒治療，原發(fā)性膽汁性膽管炎或自身免疫性肝炎接受藥物治療)接受COVID-19疫苗接種期間不應(yīng)停藥；正在接受局部或全身治療的肝細(xì)胞癌患者也應(yīng)考慮接種疫苗，但不應(yīng)中斷當(dāng)前治療；然而，近期出現(xiàn)感染或者發(fā)熱的患者，應(yīng)在病情穩(wěn)定后接種COVID-19疫苗。

(2)預(yù)期mRNA COVID-19疫苗對(duì)接受免疫抑制治療患者具有良好的療效和安全性，因此應(yīng)按照其標(biāo)準(zhǔn)劑量和方案接種。

(3)等待肝移植的慢性肝病患者，應(yīng)在肝移植前接種mRNA COVID-19疫苗，以盡可能確保充分的免疫應(yīng)答。

(4)健康活體肝捐贈(zèng)者應(yīng)擇期mRNA COVID-19疫苗，最好入院前和捐贈(zèng)前接種。

(5)接種mRNA COVID-19疫苗的慢性肝病患者，可能會(huì)在首劑注射后48 h內(nèi)出現(xiàn)局部及全身反應(yīng)(發(fā)熱、肌痛、頭痛)。然而，這些呼吸系統(tǒng)及全身癥狀也可提示COVID-19，故應(yīng)進(jìn)一步觀察。

(6)所有慢性肝病患者，包括已接種疫苗者，應(yīng)繼續(xù)降低SARS-CoV-2暴露風(fēng)險(xiǎn)，如戴口罩、保持社交距離、勤洗手等。

5 肝移植受者接種COVID-19疫苗的指南意見(jiàn)

(1)所有器官移植受者包括肝移植受者，均建議接種COVID-19疫苗。

(2)肝移植受者接種COVID-19疫苗的最佳時(shí)機(jī)可能是肝移植后至少3個(gè)月，此時(shí)免疫抑制較低，其他預(yù)防性藥物已停用或減至最低劑量。然而，考慮到SARS-CoV-2正在社區(qū)傳播，免疫接種最早可在移植后6周進(jìn)行，尤其是對(duì)于存在其他可能導(dǎo)致重癥COVID-19危險(xiǎn)因素的最高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。

(3)不建議在肝移植受者中僅為了激發(fā)對(duì)SARS-CoV-2的免疫應(yīng)答而降低免疫抑制的強(qiáng)度，因?yàn)榻档兔庖咭种朴邪l(fā)生急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

(4)避免對(duì)發(fā)生活動(dòng)性急性細(xì)胞排斥反應(yīng)、正在接受急性細(xì)胞排斥反應(yīng)治療，或每日使用高劑量激素治療的肝移植受者接種COVID-19疫苗，直到其病情緩解并重新建立基線免疫抑制。

(5)對(duì)接種疫苗后肝功能試驗(yàn)升高、復(fù)測(cè)時(shí)沒(méi)有立即恢復(fù)到基線的患者，應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，以排除急性細(xì)胞排斥反應(yīng)及肝病毒感染。

(6)考慮到肝移植是挽救生命的治療措施，在已接受COVID-19疫苗的患者中，不應(yīng)推遲尸肝來(lái)源的肝移植。

(7)若患者在移植后應(yīng)接種第2劑疫苗，則可以推遲6周再接種，以激發(fā)更好的免疫應(yīng)答。

(8)潛在的活體供肝者和受者，應(yīng)在移植前至少2周接種COVID-19疫苗。

(9)肝移植受者的家庭成員和照護(hù)者，應(yīng)盡可能接種疫苗以預(yù)防SARS-CoV-2病毒感染。

(10)美國(guó)移植學(xué)會(huì)網(wǎng)站發(fā)布COVID-19常見(jiàn)問(wèn)題解答表(https://www.myast.org/covid-19-vaccine-faq-sheet)，為移植專(zhuān)業(yè)人員提供最新信息。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙連暉負(fù)責(zé)整理、翻譯摘選文獻(xiàn)；賈繼東負(fù)責(zé)選取文獻(xiàn)內(nèi)容，指導(dǎo)校正譯文。