李東海 周培瑩 任麗玉

（鎮(zhèn)平縣中醫(yī)院精神病科，河南 南陽(yáng) 474250）

癲癇是一種短暫腦功能失調(diào)綜合征，主要由腦神經(jīng)元異常放電引起，中老年為高發(fā)病人群，發(fā)病時(shí)主要為自主神經(jīng)、意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)等表現(xiàn)異常，并伴有抽搐癥狀，據(jù)相關(guān)研究顯示，其發(fā)病率、治愈率僅次于腦卒中，給患者健康安全帶來(lái)嚴(yán)重威脅[1]。目前，臨床常以抗癲癇藥物治療為主，丙戊酸是傳統(tǒng)常用藥物，其屬于廣譜抗癲癇藥，具有毒性小、耐受性較好、可用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，患者服用后雖可一定程度緩解病情，但用藥時(shí)間長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[2]。

拉莫三嗪屬于新型抗癲癇廣譜類藥物，具有不良反應(yīng)少、藥效肯定等特點(diǎn)[3]。本研究以我院收治的106例年齡＞60歲的癲癇患者為研究對(duì)象，探究小劑量丙戊酸+拉莫三嗪對(duì)其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年6月我院年齡＞60歲癲癇患者106例，隨機(jī)數(shù)字表法將其以每組53例均分為單藥組、聯(lián)合組。

單藥組女19例，男34例；病程6個(gè)月～10年，平均（5.48S0.69）年；年齡61～78歲，平均（66.74S2.24）歲；疾病類型：?jiǎn)渭儾糠职l(fā)作30例，復(fù)雜部分發(fā)作23例。

聯(lián)合組女24例，男29例；病程1～12年，平均（6.13S1.02）年；年齡63～76歲，平均（68.02S2.58）歲；疾病類型：?jiǎn)渭儾糠职l(fā)作28例，復(fù)雜部分發(fā)作25例。兩組基線資料（性別、病程、年齡、疾病類型）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合老年癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；均經(jīng)過(guò)磁共振成像、頭顱CT檢查確診，且癲癇發(fā)作時(shí)具有典型表象、腦電圖特征[6]；患者知情本研究，并簽署知情同意書；年齡＞60歲；入組前1.5個(gè)月內(nèi)無(wú)相關(guān)藥物治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎、心等重要臟器功能損傷；伴有自身免疫系統(tǒng)疾??；心腦血管疾病者；對(duì)本研究所用藥物不耐受者；嚴(yán)重精神、語(yǔ)言障礙者；依從性差、不配合治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 單藥組

采用拉莫三嗪（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050596）治療，第1周：1次·d-1，12.5 mg·次-1；第2周：2次·d-1，12.5mg·次-1；第3周：3次·d-1，25mg·次-1；第4周：2次·d-1，50 mg·次-1，并維持治療6個(gè)月。

1.2.2 聯(lián)合組

于單藥組治療基礎(chǔ)上加用丙戊酸（山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H37022627）治療，2次·d-1，30 mg·次-1，治療1個(gè)月后，依據(jù)患者實(shí)際病情減少用量，并維持治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比兩組臨床療效。臨床癥狀顯著改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥75%為顯效；臨床癥狀有所顯示，但未全部消失，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～74%為有效；以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

（2）對(duì)比兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

（3）對(duì)比兩組血脂指標(biāo)，治療前后，采集兩組靜脈血進(jìn)行肝素抗凝處理，采用生化分析儀（型號(hào)：iChem-320）檢測(cè)三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

（4）對(duì)比兩組血清炎性因子，治療前后，采集空腹晨起空腹?fàn)顟B(tài)下5ml靜脈血，2500r·min-1離心20 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定（試劑來(lái)源：北京四正柏生物科技有限公司）白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-2。

（5）對(duì)比兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、嗜睡、震顫、頭痛、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)S標(biāo)準(zhǔn)差（SSD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

兩組治療總有效率對(duì)比，聯(lián)合組高于單藥組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 治療總有效率比較（例（%），n=53）

2.2 癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間

與治療前相比，各組的癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均明顯減少（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 治療前后癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較（±SD，n=53）

表2 治療前后癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較（±SD，n=53）

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 癲癇發(fā)作頻率（次·月-1） 發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min） 治療前 治療后 治療前 治療后 聯(lián)合組 3.06S0.75 0.49S0.17#* 9.01S1.72 2.48S1.21#* 單藥組 3.04S0.68 1.02S0.36* 8.64S1.79 4.85S1.53*

2.3 血脂指標(biāo)

與治療前相比，各組的TC、LDL-C、HDLC、TG均明顯改善（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后血脂指標(biāo)比較(±SD，n=53)

表3 治療前后血脂指標(biāo)比較(±SD，n=53)

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 TC（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） HDL-C（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） 治療前 聯(lián)合組 6.05S0.63 3.65S0.38 1.19S0.45 1.95S0.48 單藥組 6.13S0.61 3.56S0.36 1.17S0.54 1.97S0.44 治療后 聯(lián)合組 3.32S0.51#* 2.01S0.47#* 1.73S0.43#* 1.15S0.30#* 單藥組 4.36S0.72* 2.34S0.51* 1.42S0.47* 1.42S0.42*

2.4 血清炎性因子

與治療前相比，各組的IL-6、TNF-α、IL-2水平均明顯降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組更為顯著（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 治療前后血清炎性因子比較（±SD，n=53）

表4 治療前后血清炎性因子比較（±SD，n=53）

注：與同期單藥組相比，#P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 IL-2（mg·L-1） TNF-α（μg·mL-1） IL-6（pg·mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 聯(lián)合組 10.63S1.54 6.11S1.20#* 2.51S0.54 1.41S0.38#* 193.67S20.55 142.43S10.25#* 單藥組 11.01S1.63 8.19S1.10* 2.46S0.43 2.02S0.53* 196.10S20.12 159.21S11.46*

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率相比無(wú)差異（P＞0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例（%），n=53）

3 討論

癲癇屬于神經(jīng)內(nèi)科臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病機(jī)制與精神刺激、遺傳、腦損傷等因素緊密相關(guān)，且發(fā)病急，存在反復(fù)性，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[7]。癲癇臨床分型較為復(fù)雜，治療方案多種多樣，其中以藥物控制治療最為常見(jiàn)，且以拉莫三嗪、丙戊酸為主要治療藥物[8]。

丙戊酸屬于廣譜抗癲癇藥物，是一種強(qiáng)效苷酶抑制劑，其可調(diào)控鈣離子通道、鈉離子通道，抑制谷氨酰胺脫氫酶，降低其興奮性，從而改善癲癇患者異常放電頻率，提高抑制性腦組織神經(jīng)遞質(zhì)水平[9]。

拉莫三嗪是一種新型廣譜抗癲癇藥物，其通過(guò)調(diào)控鈉離子通道開(kāi)放，改善腦異常放電，調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)活性、濃度，阻斷天冬氨酸、谷氨酸突觸前膜，從而調(diào)節(jié)患者神經(jīng)元放電，一定程度上達(dá)到抑制病情發(fā)展的效果[10-11]。

丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪能協(xié)同一致神經(jīng)元活性，減少神經(jīng)元放電，可抑制苷酶，提高藥物血藥濃度，本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組總有效率為94.34%，顯著高于單藥組，癲癇發(fā)作頻率低于單藥組，發(fā)作持續(xù)時(shí)間較單藥組短，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%，可見(jiàn)小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者療效顯著，可有效緩解病癥，且安全性高。

據(jù)相關(guān)研究表明，IL-6、TNF-α、IL-2等因子與癲癇發(fā)病緊密相關(guān)，其中IL-2屬于Thl細(xì)胞中的糖蛋白，同時(shí)也屬于一種神經(jīng)遞質(zhì)類似物，能調(diào)節(jié)免疫力，提高鈣離子在神經(jīng)元中的濃度，提高神經(jīng)元興奮性，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作；TNF-α經(jīng)巨噬細(xì)胞分泌，可反映炎性水平，損傷血腦屏障，興奮神經(jīng)細(xì)胞，從而加劇疾病發(fā)生；IL-6屬于神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)因子，在發(fā)病期間水平急劇上升[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組IL-6、TNFα、IL-2、TC、LDL-C、TG水平較單藥組低，HDLC水平較單藥組高，顯示小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者可有效控制患者血脂，降低炎性反應(yīng)。

綜上所述，小劑量丙戊酸+拉莫三嗪治療年齡＞60歲癲癇患者療效顯著，可有效控制患者血脂，緩解病癥，降低炎性反應(yīng)，且安全性高。

Efficacy, safety, and lot-to-lot immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (BBV152): interim results of a randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial

Raches Ella, et al.

Background: We report the clinical efficacy against COVID-19 infection of BBV152, a whole virion inactivated SARS-CoV-2 vaccine formulated with a toll-like receptor 7/8 agonist molecule adsorbed to alum (Algel-IMDG) in Indian adults.

Methods: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 clinical trial in 25 Indian hospitals or medical clinics to evaluate the efficacy, safety, and immunological lot consistency of BBV152. Adults (age γ18 years) who were healthy or had stable chronic medical conditions (not an immunocompromising condition or requiring treatment with immunosuppressive therapy) were randomised 1:1 with a computer-generated randomisation scheme (stratified for the presence or absence of chronic conditions) to receive two intramuscular doses of vaccine or placebo administered 4 weeks apart. Participants, investigators, study coordinators, study-related personnel, the sponsor, and nurses who administered the vaccines were masked to treatment group allocation; an unmasked contract research organisation and a masked expert adjudication panel assessed outcomes. The primary outcome was the efficacy of the BBV152 vaccine in preventing a first occurrence of laboratory-confirmed (RT-PCRpositive) symptomatic COVID-19 (any severity), occurring at least 14 days after the second dose in the per-protocol population. We also assessed safety and reactogenicity throughout the duration of the study in all participants who had received at least one dose of vaccine or placebo. This report contains interim results (data cutoff May 17, 2021) regarding immunogenicity and safety outcomes (captured on days 0 to 56) and efficacy results with a median of 99 days for the study population. The trial was registered on the Indian Clinical Trials Registry India, CTRI/2020/11/028976, and ClinicalTrials.gov, NCT04641481 (active, not recruiting).

Findings: Between Nov 16, 2020, and Jan 7, 2021, we recruited 25 798 participants who were randomly assigned to receive BBV152 or placebo; 24 419 received two doses of BBV152 (n=12 221) or placebo (n=12 198). Efficacy analysis was dependent on having 130 cases of symptomatic COVID-19, which occurred when 16 973 initially seronegative participants had at least 14 days follow-up after the second dose. 24 (0·3%) cases occurred among 8471 vaccine recipients and 106 (1·2%) among 8502 placebo recipients, giving an overall estimated vaccine efficacy of 77·8% (95% CI 65·2-86·4). In the safety population (n=25 753), 5959 adverse events occurred in 3194 participants. BBV152 was well tolerated; the same proportion of participants reported adverse events in the vaccine group (1597 [12·4%] of 12 879) and placebo group (1597 [12·4%] of 12 874), with no clinically significant differences in the distributions of solicited, unsolicited, or serious adverse events between the groups, and no cases of anaphylaxis or vaccine-related deaths.

Interpretation: BBV152 was highly efficacious against laboratory-confirmed symptomatic COVID-19 disease in adults. Vaccination was well tolerated with no safety concerns raised in this interim analysis.

Funding: Bharat Biotech International and Indian Council of Medical Research.

Lancet. 2021 Nov 11;S0140-6736(21)02000-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02000-6.