邢東輝 王麗 齊仕宇 付曉瑞

（1. 上蔡蔡州醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，河南 駐馬店 463800；鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000）

惡性胸腔積液屬肺癌常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸悶、氣閉等不適癥狀，是患者預(yù)后差的標志[1]。鉑類藥物胸腔灌注聯(lián)合靜脈化療是目前臨床治療肺癌合并惡性胸腔積液常用方案，可一定程度減少胸腔積液，控制病情進展，但總體治療效果不夠理想。

近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及受體VEGFR均呈異常高表達狀態(tài)，可增加血管滲透性，對惡性胸腔積液的形成具有重要作用，需針對其治療以提升疾病控制效果[2]。其中阿帕替尼屬多靶點小分子抗血管藥物，對VEGFR-2酪氨酸激酶具有良好抑制作用，在惡性腫瘤治療中應(yīng)用廣泛[3]。

本研究將阿帕替尼與PC化療聯(lián)合應(yīng)用于肺癌合并惡性胸腔積液患者的治療，分組從多方面綜合分析其應(yīng)用價值，為臨床治療提供數(shù)據(jù)參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年10月我院肺癌合并惡性胸腔積液患者109例作為研究對象，選例標準如下：

（1）納入標準：均經(jīng)胸部X線平片、CT、組織病理學等臨床綜合檢查確診為原發(fā)性非小細胞肺癌，且檢查結(jié)果顯示癌灶轉(zhuǎn)移至胸膜致單側(cè)或雙側(cè)癌性胸腔積液，即合并惡性胸腔積液；胸腔積液量均可測量；EGFR等肺癌驅(qū)動基因呈陰性或狀態(tài)不明；卡氏（KPS）評分＞70分，預(yù)計生存期＞3個月；精神、認知狀態(tài)、依從性良好，可有效配合臨床治療與檢查；均知情本研究并簽署同意書。

（2）排除標準：合并其他肺部病變或其他組織器官惡性腫瘤；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證或不耐受；合并感染性疾??；凝血功能障礙；心、肝、腎等器官功能不全；既往抗血管藥物治療史或胸腔灌注給藥史；合并出血性疾病或潛在出血風險；合并嚴重內(nèi)科疾病。

將所選研究對象按隨機數(shù)字表法分研究組（n=55）、對照組（n=54）。

其中研究組男34例，女21例；年齡47～73歲，平均（60.71S6.04）歲；病理類型：腺癌36例，鱗癌19例；胸腔積液量：＜1000 mL 35例，≥1000 mL 20例；KPS評分72～89分，平均（81.16S3.42）分。

對照組男32例，女22例；年齡49～75歲，平均（62.74S5.95）歲；病理類型：腺癌38例，鱗癌16例；胸腔積液量：＜1000 mL 36例，≥1000 mL18例；KPS評分74～91分，平均（82.14S3.51）分；兩組性別、年齡、病理類型、胸腔積液量、KPS評分等基礎(chǔ)資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學理委員會審批通過。

1.2 方法

于給藥前1～3 d行超聲定位下胸腔穿刺置管引流術(shù)；用藥治療期間根據(jù)患者個體情況予以補水、維持水電解質(zhì)平衡、止吐等常規(guī)處理。

1.2.1 對照組

采用PC方案化療：以21 d為1個化療周期，于每周期第1 d一次性靜脈滴注培美曲塞（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20143380）500 mg·m-2；于每周期第2 d、9 d、16 d胸腔灌注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20010743）25 mg·m-2，灌注給藥后囑患者每30 min左右更換1次體位，便于藥物與胸膜腔充分接觸。

1.2.2 研究組

在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103）口服治療：于每周期第1d～第21 d 餐后0.5 h服用，500 mg·d-1。

兩組均連續(xù)治療2個周期后實施療效評估。

1.3 惡性胸腔積液療效評估標準

根據(jù)胸腔積液減少及維持情況實施評估，其中胸腔積液完全消失并維持4周以上為完全緩解；與治療前比較，胸腔積液減少50%以上并維持4周以上為部分緩解；與治療前比較，胸腔積液減少不及50%或增加不及25%為無效；與治療前比較，胸腔積液增加25%及以上為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

臨床統(tǒng)計：（1）兩組惡性胸腔積液治療總有效率；（2）治療期間及時詳細統(tǒng)計兩組毒副反應(yīng)，并根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標準分級。

臨床檢查：分別于治療前后采集患者晨起空腹狀態(tài)下肘外周靜脈血約5ml，以3000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心10min，分離血清，采用全自動生化分析儀（邁瑞，BS-220型）實施檢測；（1）采用電化學發(fā)光法測定癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、非小細胞肺癌抗原(CYFRA21-1)3項腫瘤標志物水平。（2）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清血管內(nèi)皮因子-A（VEGFA）、血管內(nèi)皮因子-B（VEGFB）水平。

1.5 統(tǒng)計學處理

通過SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)S標準差（SSD）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 惡性胸腔積液治療總有效率

研究組惡性胸腔積液治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組惡性胸腔積液治療總有效率比較n（%）

2.2 腫瘤標志物

與治療前相比，各治療組的血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平均明顯降低（P＜0.05），其中研究組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物水平比較（±SD）

表2 兩組血清腫瘤標志物水平比較（±SD）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同期對照組相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CEA（ng·mL-1） CA125（U·mL-1） CYFRA21-1（U·mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 研究組 55 57.28±6.31 32.35±4.07a* 47.15±6.77 31.72±5.03a* 7.39±0.71 2.88±0.40a* 對照組 54 59.60±6.52 39.57±4.82a 44.93±6.59 41.04±5.76a 7.61±0.75 3.57±0.50a

2.3 血管內(nèi)皮因子

與治療前相比，各治療組的血清VEGFA、VEGFB水平均明顯降低（P＜0.05），其中研究組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清血管內(nèi)皮因子水平比較（±SD）

表3 兩組血清血管內(nèi)皮因子水平比較（±SD）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同期對照組相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) VEGFA（ng·mL） VEGFB（ng·mL） 治療前 治療后 治療前 治療后 研究組 55 107.04±12.81 83.54±9.08a* 90.26±8.12 73.38±6.17a* 對照組 54 103.38±13.02 90.77±9.94a 93.21±8.35 80.25±6.81a

2.4 毒副反應(yīng)

統(tǒng)計結(jié)果顯示，兩組均未出現(xiàn)Ⅳ級毒副反應(yīng)，患者耐受性良好，未影響治療進程，且兩組各毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較n（%）

3 討論

惡性胸腔積液是肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的結(jié)果，肺癌患者中發(fā)生率可達15%左右，可加速病情進展，并提示不良預(yù)后，是臨床治療重點及難點之一[4]。

培美曲塞是臨床治療原發(fā)性肺癌常用抗代謝藥物，具有多靶點作用，可對腫瘤核酸物質(zhì)合成產(chǎn)生抑制作用，進而發(fā)揮抗腫瘤效果[5]。而化療藥物胸腔灌注是針對性治療惡性胸腔積液的主要方法，其中多以順鉑為主，藥物進入胸腔后可通過滲透、擴散作用殺傷癌細胞，亦可通過胸膜緩慢吸收入血維持一定有效血藥濃度；其與培美曲塞靜脈化療聯(lián)合可對癌灶及惡性胸腔積液發(fā)揮一定控制作用，但存在較大個體差異性，部分患者經(jīng)治療后仍無法控制至理想狀態(tài)[6]。

隨病理學研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)，作為最重要的腫瘤血管生長因子，VFGF表達可在肺癌細胞轉(zhuǎn)移至漿膜腔時顯著增高，除刺激癌灶新生血管生成外，還可促使?jié){膜腔毛細血管新生，擴大液體濾過面積，同時增加毛細血管通透性，進而使穿腹膜蛋白濃度升高，促進惡性胸腔積液形成[7]。

基于上述理論指導(dǎo)，本研究將抗血管生成作為主要思路，在PC化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼實施治療。其主要作用靶點為VEGFR-2，可競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，抑制VEGF與之結(jié)合及酪氨酸激酶活性，進而對新生血管生成發(fā)揮良好控制作用，降低腫瘤微血管密度[8]。楊燕峰等[9]相關(guān)研究指出，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼治療晚期肺癌相關(guān)惡性胸腔積液效果顯著，可提高治療有效率，且毒副反應(yīng)未見明顯增多。

本研究結(jié)果中，研究組惡性胸腔積液治療總有效率高于對照組（P＜0.05），但兩組各毒副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），充分證實了阿帕替尼在肺癌合并惡性胸腔積液治療中的重要價值。

為深入分析阿帕替尼、PC化療聯(lián)合方案提升疾病控制效果的相關(guān)機制，本研究在上述結(jié)論基礎(chǔ)上進一步比較兩組腫瘤標志物、血管新生相關(guān)因子變化情況。其中CEA、CA125、CYFRA21-1均是目前臨床用于診斷、評估肺癌常用腫瘤標志物，其血清水平可有效反映肺癌細胞生長情況[10]。而VEGFA、VEGFB水平升高與腫瘤血管新生、惡性胸腔積液形成直接相關(guān)，且可有效反映腫瘤細胞活性[11]。

分析本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼、PC化療聯(lián)合方案可顯著降低患者腫瘤標志物、VEGFA、VEGFB表達水平，可見其在抑制新生血管生成、控制癌灶進展方面均有積極作用，進而有效減少惡性胸腔積液。阿帕替尼吸收入血后可通過抑制腫瘤血管生成、增殖達到抑制腫瘤生長作用，同時經(jīng)血液循環(huán)到達胸膜，阻斷VEGF-VEGFR2通路，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移病灶血管內(nèi)皮細胞，改善血管滲透性，減少惡性胸腔積液[12]。

綜上可知，阿帕替尼、PC化療聯(lián)合方案可有效控制原發(fā)肺癌病灶的同時對并發(fā)的惡性胸腔積液發(fā)揮良好緩解作用，可有效降低腫瘤標志物及VEGFA、VEGFB表達，增強病情進展控制效果，且不影響治療安全性。

Vax the world

Madhukar Pai

Earlier this month, while the United Nations (UN) Climate Change Conference convened in Glasgow, countries also gathered at the Global Conference on Health and Climate Change to recognize the climate crisis as a global health crisis-a consequence of increased poverty, food and water insecurity, and infectious disease transmission, among other dangers. Unsurprisingly, both crises are worse in lower-income countries. These countries are also experiencing the greatest number of deaths and collateral damage from COVID-19.

Science. 2021 Nov 26;374(6571):1031. doi: 10.1126/science.abn3081. Epub 2021 Nov 25.