王偉

（漯河市郾城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 漯河 462300）

目前，肺癌仍是惡性腫瘤死亡首要原因，且多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，臨床治療主要采用以全身化療為主的綜合治療[1-2]。老年肺癌患者伴隨基礎(chǔ)疾病較多，機(jī)體免疫功能低下，化療耐受性差，是影響患者預(yù)后的重要因素[3]。注射用胸腺肽α1是免疫增強(qiáng)劑，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，在惡性腫瘤輔助治療中發(fā)揮重要作用[4]。

miRNA是一類非編碼小RNA，與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，肺癌中miR-203、miR-197顯著高表達(dá)，可能成為肺癌診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物[5]。本研究選取我院>60歲肺癌患者106例，探究注射用胸腺肽α1聯(lián)合NP方案化療對(duì)免疫功能、血清miR-203、miR-197表達(dá)的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年2月～2018年10月>60歲肺癌患者106例，根據(jù)治療方案不同分組，每組各53例。

對(duì)照組女20例，男33例，年齡61～79歲，平均（70.15S4.08）歲，TNM分期：Ⅲa期24例，Ⅲb期19例，Ⅳ期10例；觀察組女19例，男34例，年齡61～82歲，平均（71.03S4.39）歲，TNM分期：Ⅲa期22例，Ⅲb期20例，Ⅳ期11例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）均經(jīng)支氣管鏡病理學(xué)檢查確診；（2）年齡>60歲；（3）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（4）有可測(cè)量的腫瘤病灶；（5）患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并其他惡性腫瘤；（2）免疫系統(tǒng)疾??；（3）對(duì)本研究藥物過敏；（4）孕期及哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組

采用NP方案化療。長(zhǎng)春瑞濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031337）25 mg·m-2，靜滴，第1、8 d；順鉑（德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023236）30 mg·m-2，靜滴，第1～3 d。長(zhǎng)春瑞濱給藥前后分別用地塞米松5 mg+生理鹽水100 ml靜滴，預(yù)防靜脈炎。

1.3.2 觀察組

于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用胸腺肽α1（成都地奧九泓制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020545），每次1.6 mg，1天1次，皮下注射。兩組均以3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3.3 檢測(cè)方法

空腹取靜脈血3 mL，離心，取上清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），以放射免疫法測(cè)定癌胚抗原（CEA），以采用化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀（CIS-1，華瑞同康生物技術(shù)有限公司）測(cè)定胸苷激酶1（TKl），miR-203、miR-197采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效。參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介》[6]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，將完全緩解、部分緩解計(jì)入總緩解。

（2）治療前后免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）。

（3）治療前后血清腫瘤標(biāo)志物（CEA、Cyfra21-1、NSE）水平。

（4）治療前后血清VEGF、TK1水平。

（5）治療前后血清miR-203、miR-197水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組總緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05）。表1。

表1 兩組療效對(duì)比（n（%），n=53）

2.2 免疫功能指標(biāo)

治療后觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±SD，n=53）

表2 兩組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±SD，n=53）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組相比，*P<0.05。

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+ 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 32.51S4.57 41.28S4.55a* 43.21S5.24 52.54S5.76a* 1.03S0.25 1.47S0.21a* 對(duì)照組 34.05S5.36 33.51S5.17 41.89S6.18 40.51S4.97 0.97S0.23 1.02S0.26

2.3 腫瘤標(biāo)志物

治療后觀察組血清CEA、Cyfra21-1、NSE水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±SD，n=53）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±SD，n=53）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組相比，*P<0.05。

組別 CEA（μg·mL-1） Cyfra21-1（ng·mL-1） NSE（ng·mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 38.24±3.56 13.05±2.47a* 9.02±1.51 3.20±0.97a* 19.83±4.25 10.52±1.24a* 對(duì)照組 36.98±4.09 23.51±2.84a 8.73±1.68 5.01±1.25a 21.04±3.87 14.85±2.09a

2.4 VEGF、TK1

治療后觀察組血清VEGF、TK1水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清VEGF、TK1水平對(duì)比（±SD，n=53）

表4 兩組血清VEGF、TK1水平對(duì)比（±SD，n=53）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；與對(duì)照組相比，*P<0.05。

組別 VEGF（pg·mL-1） TK1（pM） 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 951.84±59.62 524.29±68.54a* 1.50±0.15 0.98±0.16a* 對(duì)照組 963.58±64.39 709.58±72.49a 1.48±0.14 1.20±0.18a

2.5 miR-203、miR-197

治療后觀察組血清miR-203、miR-197水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清miR-203、miR-197水平對(duì)比（±SD，n=53，ΔΔct）

表5 兩組血清miR-203、miR-197水平對(duì)比（±SD，n=53，ΔΔct）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05；注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

組別 miR-203 miR-197 治療前 治療后 治療前 治療后 觀察組 3.47±0.42 1.98±0.36a* 4.19±0.52 2.57±0.63a* 對(duì)照組 3.39±0.38 2.65±0.51a 4.31±0.47 3.22±0.45a

3 討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年升高。目前，我國(guó)老年肺癌患者占全部肺癌患者的8%～13%，研究表明，此類患者接受適當(dāng)化療，可延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量[7]。

長(zhǎng)春瑞濱是新半合成長(zhǎng)春堿類抗癌藥物，為特異性細(xì)胞周期藥物，可使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，以阻斷細(xì)胞分裂增殖；順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制。NP方案（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）在晚期肺癌中顯示了較好療效[8]。但惡性腫瘤患者普遍存在細(xì)胞免疫低下，而免疫療法作為腫瘤治療的嶄新模式逐漸受到臨床重視。

胸腺肽α1是從胸腺素第5組分分離純化的小分子生物活性多肽，可通過促進(jìn)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）增殖分化及細(xì)胞因子[干擾素（INF）、白介素2（IL-2）等]釋放來增強(qiáng)患者免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞[9]。毛雨秋等[10]研究顯示，老年胃癌患者在化療基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1，緩解率由51.02%增至79.59%，且可有效調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平，改善免疫功能。毛圣亞等[11]研究顯示，胸腺肽α1輔助治療老年晚期肺腺癌患者，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善生活質(zhì)量。

本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組總緩解率高于對(duì)照組，治療后觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，血清CEA、Cyfra21-1、NSE水平低于對(duì)照組。表明注射用胸腺肽α1聯(lián)合NP方案化療治療年齡>60歲肺癌患者，可改善免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果顯著。分析認(rèn)為，注射用胸腺肽α1不僅提高機(jī)體免疫力，且對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)第二信使花生四烯酸釋放具有促進(jìn)作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)抗腫瘤效果。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最強(qiáng)促血管生長(zhǎng)因子，胸苷激酶1（TKl）與癌細(xì)胞增殖密切相關(guān)，二者均在肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且對(duì)療效有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清VEGF、TK1水平低于對(duì)照組，表明注射用胸腺肽α1聯(lián)合NP方案化療治療年齡>60歲肺癌患者，可調(diào)節(jié)血清VEGF、TK1表達(dá)，亦表明聯(lián)合治療可更好的控制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

miRNA參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡，其異常表達(dá)在惡性腫瘤發(fā)生、進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[14]。miR-203基因序列定位于染色體14q32.33上，miR-197定位于染色體1p13.3上，張振華等[15]研究顯示，非小細(xì)胞肺癌外周血miR-203、miR-197呈高表達(dá)，且與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后觀察組血清miR-203、miR-197水平低于對(duì)照組，提示注射用胸腺肽α1聯(lián)合NP方案化療治療年齡>60歲肺癌患者，可調(diào)節(jié)血清miR-203、miR-197表達(dá)，可能為聯(lián)合治療抗腫瘤效果更好的機(jī)制之一。但具體通路仍有待進(jìn)一步論證。

綜上可知，注射用胸腺肽α1聯(lián)合NP方案化療治療年齡>60歲肺癌患者，可改善免疫功能，調(diào)節(jié)血清miR-203、miR-197、VEGF、TK1表達(dá)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果顯著。

Parathyroid Hormone Resistance and Autoantibodies to the PTH1 Receptor

Adel Mandl, et al.

We describe two cases of acquired parathyroid hormone (PTH) resistance consequent to the development of serum PTH type 1 receptor (PTH1R) autoantibodies, which block PTH binding and signaling. Both cases were associated with other autoimmune manifestations, and one case was associated with atypical membranous glomerulonephritis. In vitro binding and signaling assays identified the presence of PTH1R-blocking IgG autoantibodies, which were not present in serum samples from patients with other renal or autoimmune disorders. (Funded by the Intramural Research Programs of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and others.).

N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1974-1980. doi: 10.1056/NEJMoa2109409.