李波

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性惡化及滑膜結(jié)構(gòu)性改變?yōu)樘卣鞯囊活惣膊。衫奂瓣P(guān)節(jié)內(nèi)滑膜、韌帶、脂肪組織和軟骨下骨，其發(fā)病和進(jìn)展是細(xì)胞、分子、機(jī)械一系列復(fù)雜動(dòng)態(tài)因素相互作用的結(jié)果［1］。多種危險(xiǎn)因素共同作用于OA患者末端骨質(zhì)、軟骨、軟骨下骨及滑膜，炎癥、代謝、免疫等全身因素也起到至關(guān)重要的作用［2］。2020年的一項(xiàng)流行病學(xué)顯示：OA嚴(yán)重影響全球約7%的人口，數(shù)目超過(guò)5億人，其中女性患病率最高，通常與心臟病、糖尿病和精神健康問(wèn)題共存［3］，勞動(dòng)力喪失和高額醫(yī)療費(fèi)用給家庭乃至社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。以往因?yàn)槿狈?duì)OA的認(rèn)識(shí)，淡化了此類疾病的嚴(yán)重性，認(rèn)為OA是機(jī)體正常衰老過(guò)程，并忽視其異質(zhì)性及共患病的存在［3］。Berenbaum等［5］提出以腹部肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高膽固醇血癥和高血壓為代表的代謝綜合征（metabolic syndrome，Mets）與OA存在密切聯(lián)系，59%的OA患者合并Mets，相關(guān)橫斷面研究也證實(shí)了二者在機(jī)體新陳代謝方面存在必然聯(lián)系。Liu等［6］一項(xiàng)涉及7項(xiàng)橫斷面研究及4項(xiàng)隊(duì)列研究的meta分析顯示：Mets與OA之間存在雙向關(guān)聯(lián)性，Mets作用于血管導(dǎo)致軟骨下缺血、缺氧以及營(yíng)養(yǎng)交換減少導(dǎo)致OA的發(fā)生，此外患有OA的人群久坐的生活方式與Mets發(fā)病正相關(guān)，Mets是OA患者的必然結(jié)果。基于OA與Mets的復(fù)雜關(guān)系，旨在進(jìn)一步探究OA與Mets之間發(fā)病的潛在機(jī)理，故進(jìn)行以下綜述。

1 氧化應(yīng)激機(jī)制

全身范圍氧化應(yīng)激不僅使機(jī)體容易患上Mets，還加速局部關(guān)節(jié)OA進(jìn)展。Tootsi等［7］通過(guò)記錄55例髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)前血清葡萄糖、胰島素、C肽、膽固醇和氧化應(yīng)激（OxS）標(biāo)記物水平，證實(shí)了OA與Mets存在共同的氧化應(yīng)激機(jī)制，即活性氧（ROS）數(shù)量增加和抗氧化能力降低。軟骨細(xì)胞特有的代謝活性在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、膽固醇外流、脂肪酸代謝、膜脂代謝以及線粒體氧化能量方面尤為突出，這些代謝活性不僅維持著關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，還參與了OA的整個(gè)病理生理學(xué)過(guò)程［8］。線粒體參與機(jī)體呼吸鏈能量（ATP）產(chǎn)生、碳水化合物、氨基酸和脂類的代謝，通過(guò)NADPH氧化酶和過(guò)氧化物酶等產(chǎn)生活性氧（ROS），因ROS消除不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激［9］。ROS幾乎參與了所有的生物反應(yīng)，導(dǎo)致氧化損傷，Monserrat-Mesquida等［10］研究發(fā)現(xiàn)與健康患者相比，Mets患者血漿中抗氧化酶的活性減低，氧化損傷水平升高，血管功能遭到破壞，有利于形成動(dòng)脈粥樣硬化、血栓及血管類疾病。機(jī)體為抵抗ROS產(chǎn)生多種抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px），但在疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，這些酶類水平不斷下調(diào)，同樣加劇了氧化應(yīng)激和包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的許多病理過(guò)程［11］。

2 炎癥反應(yīng)機(jī)制

全身炎癥水平在Mets及OA之間起橋梁作用。Kluzek等［12］研究認(rèn)為OA與Mets在某種意義上均可理解為機(jī)體慢性炎癥，與機(jī)體代謝當(dāng)量失衡和脂肪組織中巨噬細(xì)胞累積有關(guān)。全身性炎癥水平升高，包括軟骨中免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和分泌炎癥因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNFα）升高［13］，這些免疫促炎介質(zhì)是參與Mets和OA發(fā)病的共有基礎(chǔ)［14］。Guss等［15］通過(guò)喂食高脂肪飲食使小鼠腸道屏障滲透性增強(qiáng)，致使脂多糖水平升高引發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)局部炎癥反應(yīng)，增加關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷及持續(xù)時(shí)間，可以加快OA病程進(jìn)展。Herrero-Beaumont等［16］也提出肥厚脂肪細(xì)胞、慢性高血糖、胰島素抵抗均可誘導(dǎo)生成促炎介質(zhì)，產(chǎn)生慢性低度炎癥，加速OA的進(jìn)展，循環(huán)脂質(zhì)的增加也可在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和組織結(jié)構(gòu)破壞方面促進(jìn)滑膜炎癥發(fā)生。

3 血管內(nèi)皮損傷機(jī)制

血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致組織缺血缺氧，與氧化應(yīng)激相輔相成。Zhang等［17］通過(guò)對(duì)48只大鼠進(jìn)行連續(xù)4周分組喂養(yǎng)并離體其主動(dòng)脈段血管體外研究顯示：內(nèi)皮損傷源于代謝產(chǎn)物一氧化氮（NO）信號(hào)破壞，NO對(duì)于維持血管張力、細(xì)胞粘附和血小板聚集極其重要，而NO信號(hào)通路的破壞導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，這是致死性心血管事件的主要危險(xiǎn)因素，也是關(guān)節(jié)軟骨缺血缺氧的根本原因。高血壓是內(nèi)皮損傷代表性疾病，可導(dǎo)致血管收縮及降低NO利用度，盡管關(guān)節(jié)軟骨的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣依靠滑膜液和軟骨下骨彌散到達(dá)軟骨細(xì)胞，但軟骨下骨的血流減少，勢(shì)必造成營(yíng)養(yǎng)和氧氣缺失，引發(fā)軟骨退行性改變［18］。血管收縮及末端血管血流減慢還可造成靜脈淤塞及軟骨下血管微栓子的形成，造成關(guān)節(jié)軟骨損傷進(jìn)一步惡化［19］。此外，研究還證實(shí)高膽固醇與脂質(zhì)代謝紊亂和內(nèi)皮功能障礙也存在相關(guān)性，與肌腱組織損傷直接關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致骨密度下降和骨關(guān)節(jié)炎性損傷［20］。

4 遺傳基因易感機(jī)制

近年來(lái)對(duì)于Mets與OA的遺傳基因研究眾多，同樣存在爭(zhēng)議。在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告中，Bortoluzzi等［21］認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎疾病基因獨(dú)立于環(huán)境因素，并提及遺傳基因?qū)οA和手OA的影響分別占39%至65%，對(duì)髖OA的影響也高達(dá)60%［21］；Berenbaum等［22］則認(rèn)為遺傳基因變異和環(huán)境不斷變化之間的不匹配才是OA疾病發(fā)病的導(dǎo)火索。在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)中，發(fā)達(dá)國(guó)家OA患病率急劇上升，肥胖、代謝綜合征、飲食變化和缺乏運(yùn)動(dòng)等重要因素為預(yù)防OA發(fā)病提供了重要線索［21］。Zhang等［23］通過(guò)對(duì)122位受試者進(jìn)行基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)OA患者的Back-2蛋白表達(dá)明顯高于健康受試者，且基因多態(tài)性與老年人Mets相關(guān)，此外Back基因還參與鈣磷等微量元素的代謝，敲除此基因，鈣、磷的吸收率顯著降低，基因突變可誘發(fā)隱性遺傳性骨病。Kostopoulou等［24］通過(guò)定量PCR檢測(cè)證實(shí)內(nèi)源性miR-33a基因可通過(guò)抑制正向調(diào)控ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）表達(dá)而增加血漿高密度脂蛋白（HDL）水平，可作為治療血脂異常、心血管疾病的工具，然而此基因也是OA軟骨細(xì)胞中膽固醇合成和膽固醇外流基因的雙向調(diào)控者，調(diào)節(jié)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)降低造成膽固醇累積是OA發(fā)病的重要機(jī)制。

5 激素分泌失調(diào)機(jī)制

相關(guān)流行病學(xué)顯示女性Mets和OA的發(fā)病率明顯高于男性，女性膝OA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)伴隨Mets成分?jǐn)?shù)量的增加而增加，而且影響OA的進(jìn)展速度［25］。在45~64歲女性中OA的發(fā)病率相當(dāng)于男性的3倍，這歸因于雌激素的丟失，雌激素可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生蛋白多糖，抑制環(huán)氧合酶、ROS等危險(xiǎn)介質(zhì)生成，誘導(dǎo)NO合成酶和核因子-kb生成減輕軟骨損傷，還可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性、骨生長(zhǎng)、重塑、礦化，減少骨贅的產(chǎn)生［25］。另一種在癥狀性O(shè)A中起重要作用的激素是甲狀腺激素，血清總?cè)饧紫僭彼幔═3）細(xì)胞可刺激軟骨細(xì)胞分化肥大，啟動(dòng)終末分化和鈣化，通過(guò)改變特異性膠原和軟骨特異性蛋白水解酶的表達(dá)，造成基質(zhì)鈣化，減弱了軟骨活力［26］。與之相關(guān)的還有胰島素，Askari等［27］提出胰島素在促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的同時(shí)，抑制其分化，通過(guò)阻止成熟軟骨細(xì)胞的形成來(lái)減緩軟骨的形成過(guò)程，高胰島素血癥降低了循環(huán)中的血清T4水平，特別是T4向T3的轉(zhuǎn)化，軟骨細(xì)胞成熟所必需的甲狀腺激素減少對(duì)關(guān)節(jié)表面的軟骨產(chǎn)生負(fù)面影響，容易導(dǎo)致OA。

6 代謝異常通路機(jī)制

機(jī)體代謝通路異常在Mets患者中較為常見。Rada等［28］的一個(gè)系統(tǒng)性綜述文闡述Toll樣受體（Toll-like receptor，簡(jiǎn)稱TLR）的異常代謝通路激活在Mets中是慢性促炎過(guò)程的重要組成部分，這種低級(jí)別炎癥狀態(tài)與內(nèi)分泌和代謝紊亂相關(guān)，可以顯著增加患者死亡率和共患病風(fēng)險(xiǎn)。TLR家族中的一個(gè)或多個(gè)亞型在樹突狀細(xì)胞的病原體識(shí)別和先天免疫激活機(jī)制與OA的發(fā)病密切相關(guān)，研究顯示TLR-10的基因多態(tài)性與臨床骨關(guān)節(jié)炎患者的易感性相關(guān)，TLR-4也能促進(jìn)肥胖誘導(dǎo)OA的發(fā)生［29］。TLR屬于膜相關(guān)識(shí)別受體，可識(shí)別纖連蛋白、透明質(zhì)酸、聚糖等軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)菌脂肽和脂多糖的片段激活核因子κB聯(lián)合細(xì)胞活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），減少膠原和蛋白聚糖的合成，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨造成不可逆損傷［30］。

7 肥胖相關(guān)機(jī)制

Mets與中心型肥胖相關(guān)，以腰圍升高、空腹血糖濃度升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和高血壓為特征，與OA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［31］。肥胖不僅會(huì)增加關(guān)節(jié)的負(fù)重，還會(huì)增加脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、趨化素、IL-6以及TNF-α，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和自身免疫性疾病［32］。Liu等［33］進(jìn)行滑膜和髕下脂肪墊等組織中脂肪因子的表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：合并Mets的OA患者瘦素分泌增多和脂聯(lián)素分泌減少，瘦素可通過(guò)非受體型酪氨酸蛋白激酶JAK2、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶等途徑刺激軟骨細(xì)胞分泌軟骨降解介質(zhì)，脂聯(lián)素也可通過(guò)抑制金屬蛋白MMP-13釋放上調(diào)Ⅱ型和X型等具有保護(hù)作用的膠原表達(dá)，此外抵抗素誘導(dǎo)前列腺素E、金屬蛋白MMP-1和13產(chǎn)生抑制軟骨細(xì)胞中蛋白多糖和Ⅱ型膠原的生成對(duì)關(guān)節(jié)軟骨形成傷害。

8 生物力學(xué)改變機(jī)制

當(dāng)前主流觀點(diǎn)正如Silvestre等［34］將肥胖和炎癥作為骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的先決條件，但肥胖引起的關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷影響生長(zhǎng)因子生物利用度和基質(zhì)降解，加之腸道菌群的低級(jí)別的自身炎癥，打破軟骨或骨原有的力學(xué)穩(wěn)態(tài)。軟骨異常負(fù)荷破壞軟骨基質(zhì)的膠原原纖維和蛋白多糖結(jié)構(gòu)，引起軟骨降解、磨損和撕裂，刺激軟骨細(xì)胞金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生從而觸發(fā)軟骨細(xì)胞表面的力學(xué)感受器，釋放到關(guān)節(jié)腔基質(zhì)碎片可引發(fā)滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的一系列反應(yīng)，進(jìn)一步釋放促炎和分解代謝的介質(zhì)［22］。此外，異常負(fù)荷造成軟骨下骨重建、軟骨損傷及骨髓病變，不僅僅是關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)械磨損，還參與關(guān)節(jié)周圍組織的多因素炎癥過(guò)程，所以創(chuàng)傷或損傷部位的熱炎癥，起初是由機(jī)械應(yīng)力引起，后期則是由代謝應(yīng)力引起的脂肪組織系統(tǒng)性冷炎癥或超炎癥釋放，最多見于手部OA［35］。

9 高血壓、血脂異常相關(guān)機(jī)制

Mets主要表現(xiàn)在代謝當(dāng)量減退，包括胰島素抵抗、中樞性肥胖、血脂異常和高血壓［36］。Xie等［37］一項(xiàng)涉及40篇文獻(xiàn)的Meta研究表明代謝綜合征和高血壓均與膝關(guān)節(jié)OA相關(guān)，治療或預(yù)防代謝綜合征及其組成部分可能有助于降低OA的臨床患病率。高血壓涉及腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），血管緊張素Ⅱ通過(guò)激活血管緊張素Ⅰ受體介導(dǎo)低密度脂蛋白受體（LOX-1 receptor）激活，造成血管收縮從而發(fā)揮各種生理和病理作用，包括動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及炎癥釋放等，LOX-1作為一種正常血壓因子啟動(dòng)了心血管和OA疾?。?8］。高血壓中血管動(dòng)脈硬化直接影響軟骨下骨缺血，導(dǎo)致關(guān)節(jié)細(xì)胞代謝的改變，在Mets患者血漿中檢測(cè)到的高濃度促炎過(guò)氧化物脂質(zhì)，加速了基質(zhì)降解，直接影響關(guān)節(jié)軟骨［22］。脂質(zhì)異常也有助于OA病理過(guò)程，OA患者高膽固醇血癥表明膽固醇是全身性的危險(xiǎn)因素，高密度脂蛋白（HDL）代謝途徑中斷及游離脂肪酸水平升高，均可通過(guò)TLR-2/4激活巨噬細(xì)胞加重脂肪組織炎癥，導(dǎo)致軟骨重建過(guò)程的不平衡，破壞骨穩(wěn)態(tài)［39］。Onkarappa等［40］對(duì)41例OA患者進(jìn)行血清標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)53.66%存在代謝綜合征，高甘油三酯血癥與軟骨合成代謝和分解代謝獨(dú)立相關(guān)，高甘油三酯血癥對(duì)軟骨代謝有顯著的獨(dú)立影響，使軟骨穩(wěn)態(tài)向退行性改變。

綜上，骨關(guān)節(jié)炎疾病屬于全身系統(tǒng)性疾病，其嚴(yán)重程度不亞于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕、強(qiáng)直性脊柱炎等免疫系統(tǒng)疾病，與機(jī)體整體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、遺傳基因、激素分泌、代謝異常、肥胖、生物力學(xué)改變、高血壓及脂質(zhì)代謝異常等分子機(jī)制相關(guān)。這些發(fā)病機(jī)制可能延伸至全身多個(gè)臟器，積極控制代謝綜合征，通過(guò)全身性治療可能有助于延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病進(jìn)展，同樣改善骨關(guān)節(jié)炎活動(dòng)障礙也可能減輕代謝綜合征。整體觀念為臨床骨關(guān)節(jié)炎的診斷及治療提供了另一種思維模式。