桂秀娟，趙健麗，汪穎，柴潔，丁林瀟瀟，姚和瑞

2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)例，已超過(guò)肺癌，成為全球頭號(hào)癌癥［1］。不同類型乳腺癌的生存預(yù)后差異較大，HER2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌在所有女性乳腺癌約占四分之一，具有侵襲性強(qiáng)且預(yù)后差的特點(diǎn)，成為該領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)［2］。曲妥珠單抗是第一個(gè)HER2靶向藥物，顯著改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，但是相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥［3］，因此曲妥珠單抗治療失敗后的后線治療方案成為新的困難與挑戰(zhàn)。我們使用ADCC（Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity，抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)）優(yōu)化單抗藥物“伊尼妥單抗”聯(lián)合TKI（Tyrosine Kinase Inhibitor，酪氨酸激酶抑制劑）靶向藥物“吡咯替尼”及化療成功治療一例曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌病例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料及診治過(guò)程

患者女，53歲，因“右乳癌術(shù)后2年余，發(fā)現(xiàn)肝、肺、骨轉(zhuǎn)移1月余”于2020年3月就診我院。查體：右乳呈游離皮瓣Ⅰ期重建術(shù)后改變，可見約10 cm放射狀切口，未觸及明顯腫物；左乳未見異常；雙側(cè)腋窩、雙側(cè)鎖骨上下未觸及腫大淋巴結(jié)。既往史和家族史無(wú)特殊。

1.1 早期病史

患者2018年1月因“發(fā)現(xiàn)右乳腫物”行乳腺彩超示：右乳外下腫物（約3.3 cm×1.5 cm），考慮乳腺癌可能（BI-RADS5類）。2018年1月17日行右乳腫物穿刺活檢，病理：右側(cè)乳腺浸潤(rùn)性癌，ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、ki67（25%+）。2018年1月21日行“右乳腺癌改良根治術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)+雙側(cè)腹直肌游離皮瓣移植+Ⅰ期乳房重建術(shù)”，術(shù)后病理：右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（Ⅲ級(jí)），腫塊大小約3.5 cm×1.7 cm，右腋窩淋巴結(jié)（1/16）見癌轉(zhuǎn)移，可見脈管癌栓；免疫組化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+）、ki67（60%+）；術(shù)后診斷為右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，pT2N1M0 IIB期，HER2陽(yáng)性型。予AC*4（脂質(zhì)體阿霉素30 mg/m2+CTX 600 mg/m2，q3w）序貫TH*4（多西他賽100 mg/m2+曲妥珠單抗首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg，q3w）方案輔助化療，后續(xù)曲妥珠單抗輔助治療滿1年（末次靶向治療時(shí)間為2019年4月），并予右胸壁及右鎖骨區(qū)放療，劑量：50 Gy/25F。后患者定期復(fù)查。

1.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病史

2020年2 月患者因咳嗽伴胸背部疼痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查示：雙肺多發(fā)病變，轉(zhuǎn)移瘤待排；肝臟轉(zhuǎn)移瘤待排；胸椎多發(fā)骨質(zhì)破壞。2020年3月我院CT示（圖1）：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤并癌性淋巴管炎可能，縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；胸椎多發(fā)骨質(zhì)破壞。乳腺腫瘤指標(biāo)：CEA，5.3 μg/L；CA-153，653.4 U/mL；CA-125，42.8 U/mL。肝腎功能正常。

圖1 胸腹部CT A：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤并癌性淋巴管炎可能；B：肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，最大徑約7.2 cm×4.7 cm

2020年3 月在B超引導(dǎo)下行肝臟腫物穿刺活檢，病理（圖2）：小塊肝組織中見一些腫瘤細(xì)胞呈巢狀或條索狀浸潤(rùn)，細(xì)胞核大、深染，異型性明顯，核分裂像易見。免疫組化：ER（-）、PR（-）、Her-2（3+）、Ki67熱點(diǎn)區(qū)域約45%（+）、GATA-3（+）、

圖2 肝組織中見腫瘤細(xì)胞呈巢狀或條索狀浸潤(rùn)，細(xì)胞核大、深染，異型性明顯（A、B）；Her-2免疫組化片顯示癌細(xì)胞強(qiáng)而完整的膜染色（C）

CA153（+）、Mammaglobin（-）、TTF-1（-）、Hepatocyte（-）、GPC3（-）。結(jié)合臨床病史，符合乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移。綜合以上檢查，患者診斷為右乳癌術(shù)后多發(fā)肺、淋巴結(jié)、肝、骨轉(zhuǎn)移，IV期，HER2陽(yáng)性型。患者DFS為25個(gè)月?？紤]患者既往輔助曲妥珠單抗為原發(fā)耐藥，遵循各大指南推薦，我們制定了一線治療方案：吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱。2020年3月患者開始口服吡咯替尼（400 mg/d）聯(lián)合卡培他濱（1.5g bid d1~d14）方案治療，同期行唑來(lái)膦酸護(hù)骨治療。上述方案治療2程后，肝臟轉(zhuǎn)移病灶明顯減少、縮?。▓D3），其余病灶同前相仿，整體療效部分緩解（partail response，PR）；5程及8程后評(píng)估，肝臟轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)PR，余病灶仍穩(wěn)定（圖3）。期間瘤標(biāo)明顯下降：CA153，653.4 U/mL→254 U/mL；CA125，42.8 U/mL→20 U/mL。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案的不良反應(yīng)：患者第1療程治療中出現(xiàn)2級(jí)腹瀉，吡咯替尼減量至240 mg/d，予止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；第2療程后吡咯替尼恢復(fù)至400 mg/d，后無(wú)明顯腹瀉等不適；患者8個(gè)療程后出現(xiàn)2級(jí)手足綜合征，整體耐受性可。療效顯著，繼續(xù)上述方案治療。

12療程后（2020年11月）復(fù)查CT示肺、肝出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶（圖4），腫瘤指標(biāo)CA153較前升高：254 U/mL→343 U/mL；療效評(píng)估PD。一線PFS為8個(gè)月。患者病灶主要在肺部及肝臟，ECOG評(píng)分為1分，為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后進(jìn)展。我們制定二線治療方案：伊尼妥單抗+吡咯替尼+艾立布林。

圖4 2020年11約胸腹部CT A：雙肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量較前增多；B：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前增多、增大

患者2020年12月開始予伊尼妥單抗（首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg）+吡咯替尼（400 mg，qd）+艾立布林（1.4 mg/m2，D1，D8，q3w）方案治療，同期予唑來(lái)膦酸護(hù)骨治療。3程后復(fù)查CT（圖5）示肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較前減少，最大病灶較前縮?。?.2 cm→0.5 cm）；肝臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較前減少，最大病灶較前明顯縮?。?.0 cm×2.6 cm→2.2 cm×1.6 cm），其余病灶同前相仿，療效PR。6程后評(píng)估（圖5），肺部轉(zhuǎn)移病灶未見顯示；肝臟轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)一步減少、縮小，余病灶仍同前相仿，療效持續(xù)PR。期間腫瘤指標(biāo)CA153明顯下降（圖6）。在不良反應(yīng)方面：主要為Ⅱ度骨髓抑制，1級(jí)肝功能異常（ALT：54 U/L，AST：50 U/L），整體耐受性較好。現(xiàn)患者仍在隨訪中。

圖5 伊尼妥單抗+吡咯替尼+艾立布林治療期間療效評(píng)估（肺、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤）A：治療前；B：3程后；C：6程后

圖6 CA153變化趨勢(shì)圖

2 討論

曲妥珠單抗輔助靶向治療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為曲妥珠單抗原發(fā)耐藥［4］。對(duì)于曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者，CSCO指南建議臨床醫(yī)師遵循晚期二線抗HER2治療。EMILIA研究［5］證實(shí)，相對(duì)于卡培他濱+拉帕替尼，單藥T-DM1延長(zhǎng)了PFS和OS，因此TDM-1是國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)的抗HER2二線治療方案，但由于價(jià)格昂貴限制了其國(guó)內(nèi)的應(yīng)用。中國(guó)學(xué)者開展的PHENIX研究和PHOEBE研究奠定了吡咯替尼+卡培他濱在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)二線地位，且在PHOEBE研究［6］中入組了部分曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者（27.6%），亞組分析顯示曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者接受吡咯替尼治療可延長(zhǎng)PFS（HR：0.60）。故我們一線制定了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案，患者接受該方案治療后最佳療效達(dá)PR，PFS達(dá)8個(gè)月，毒副反應(yīng)表現(xiàn)為2級(jí)腹瀉及手足綜合征，整體耐受性可。

患者在吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療基礎(chǔ)上再次進(jìn)展，體力評(píng)分良好，抗HER2治療與化療聯(lián)合仍為常用的治療策略。在2019年美國(guó)腫瘤年會(huì)ASCO公布了全球第一個(gè)ADCC優(yōu)化藥物Margetuximab，其Fab段與曲妥珠單抗完全相同，但Fc段5個(gè)位點(diǎn)氨基酸進(jìn)行了優(yōu)化修飾，具有比曲妥珠單抗更強(qiáng)的ADCC效應(yīng)［7］。Sophia研究［8］顯示，曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，更換為Margetuximab比繼續(xù)曲妥珠單抗可以顯著降低24%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)優(yōu)化ADCC單抗藥物“伊尼妥單抗”，通過(guò)改造抗體的Fc段（FC段重鏈恒定區(qū)第359和361位氨基酸修飾），也顯示出優(yōu)于曲妥珠單抗的疾病控制時(shí)間（9.2月vs7.4月），且3級(jí)非血液學(xué)毒性發(fā)生率無(wú)明顯增高，表現(xiàn)出良好安全性［9］。因此，2020年6月伊尼妥單抗被中國(guó)CFDA（NMPA）批準(zhǔn)上市，2021年CSCO BC指南也將伊尼妥單抗作為HER2陽(yáng)性晚期解救方案中的可選藥物之一?；A(chǔ)研究顯示，TKI靶向藥物可以顯著提高單抗的ADCC效應(yīng)［10-12］。艾立布林是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型非紫杉類微管蛋白抑制劑，其聯(lián)合抗HER2靶向治療研究中取得顯著的ORR獲益，并且周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率低。綜上所述，故在二線為患者選擇了創(chuàng)新型的治療模式：伊尼妥單抗+吡咯替尼+艾立布林。治療6個(gè)療程后，患者肺部轉(zhuǎn)移病灶已未見顯示，肝臟轉(zhuǎn)移病灶達(dá)到PR，整體療效為PR，且患者未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)，生活質(zhì)量得到保障。

“ADCC優(yōu)化單抗伊尼妥單抗+TKI吡咯替尼+化療”的治療模式可望是未來(lái)HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的又一個(gè)強(qiáng)大方案，其療效可期。當(dāng)然，臨床實(shí)踐的優(yōu)越療效需要基礎(chǔ)數(shù)據(jù)作為支撐，伊尼妥單抗與吡咯替尼之間存在何種協(xié)同效應(yīng)，何種化療藥是該雙靶方案的最佳組合，仍需進(jìn)行機(jī)制上的探索。