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        脲嘧啶類除草劑的研究與進展

        2021-12-22 01:51:34張石磊裴鴻艷盛祝波高一星張立新
        現(xiàn)代農(nóng)藥 2021年6期
        關鍵詞:除草劑

        張石磊,裴鴻艷,盛祝波,高一星,張 靜,張立新

        (沈陽化工大學功能分子研究所,遼寧省綠色功能分子設計與開發(fā)重點實驗室,沈陽市靶向農(nóng)藥重點實驗室,沈陽110142)

        由于人類對環(huán)境保護與食品安全越來越重視,所以新時代新農(nóng)藥創(chuàng)制的主題依然是“高效、低毒、安全”[1],這也是新農(nóng)藥發(fā)展的趨勢。脲嘧啶類除草劑屬于原卟啉原氧化酶抑制劑類的除草劑。研究表明,這類除草劑的特點是高效、選擇性強、對環(huán)境污染少以及對非目標生物安全等[2]。據(jù)統(tǒng)計,在西方國家,原卟啉原氧化酶抑制劑已經(jīng)成為當前發(fā)展最快的除草劑品種之一[3]。但近幾年來,大量除草劑的濫用導致了很多商品化品種對雜草的防效越來越低,所以開發(fā)出無交互抗性、選擇性高、除草譜廣、污染小等特點的新型除草劑具有重大意義。

        1 脲嘧啶類除草劑的發(fā)展歷程

        美國杜邦公司早在20世紀60年代就首次開發(fā)了一系列的脲嘧啶類除草劑,1963年上市了作用于光合作用Ⅱ受體的除草定[圖1(1)]以及異草定[圖1(2)],1966年開發(fā)的特草定[圖1(3)]以及環(huán)草定[圖1(4)]等[4]。研究發(fā)現(xiàn),這幾種最早問世的脲嘧啶類除草劑是電子傳遞抑制劑,對其結(jié)構式進行分析,該類化合物僅在嘧啶環(huán)的3位氮原子上進行了烷烴鏈取代,直到化合物1[圖1(5)]的出現(xiàn),在其3位氮原子上引入了具有芳香結(jié)構的取代基3,4-二氯苯基。新化合物5的作用機制與前幾類除草劑的作用機制有所不同,但尚未明確。1986年,瑞士Hoffman-La Roche公司在對杜邦公司開發(fā)的早期脲嘧啶類除草劑結(jié)構進行優(yōu)化和改造時,將三氟甲基引入到了脲嘧啶環(huán)的6位,把一個高度官能化的苯基引入到了3位。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),三氟甲基是一個非常重要的取代基,它的引入對提高化合物的除草活性至關重要。同年,在Hoffman-La Roche公司申請的專利中,首次報道了脲嘧啶衍生物,即化合物2[圖1(6)]的作用靶標是原卟啉原氧化酶,屬于原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑[5]。如圖1(7)~(10)所示,1991年,專利US 4927451、EP 0473551、JP 3215476、DE 3712782報道了在脲嘧啶環(huán)6位上引入甲基(化合物3、4)[6-7]、苯基(化物合5)[8]或并環(huán)(化合物6)[9]時,所得化合物的活性與三氟甲基類除草劑是相近的。基于這一階段研究成果,科研人員一直對6-三氟甲基脲嘧啶的結(jié)構進行優(yōu)化升級和修飾,從來沒有間斷過。尤為突出的是,由美國尤尼羅伊爾公司開發(fā)的化合物7[圖1(11)]對一年生雜草起到了有效的除草效果[10],在水稻領域得到了不錯的應用。于是,眾多農(nóng)藥公司開始參與脲嘧啶類除草劑的研發(fā),并相繼開發(fā)出很多高效的新品種,如苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯,使得脲嘧啶類除草劑成為開發(fā)的熱點。到目前為止,相關的專利已數(shù)百計,近幾年開發(fā)的高效品種也不在少數(shù),這為脲嘧啶類除草劑的研究提供了更多的信息資源。

        圖1 脲嘧啶類除草劑化學結(jié)構式

        2 作用機理及結(jié)構特點

        除草劑的種類較多,各種除草劑的作用受體又不盡相同。實驗研究發(fā)現(xiàn),脲嘧啶類的除草劑屬于原卟啉原氧化酶抑制劑,是一種光合抑制劑。在植株的光合作用中,原卟啉原氧化酶是一種至關重要的合成酶,其作用機理是原卟啉原氧化酶抑制劑不斷占據(jù)原卟啉原氧化酶的催化活性空腔,成為催化活性空間的主導,抑制了原卟啉原氧化酶在反應過程中的活性。缺乏這種酶的催化作用,植株葉綠體中的原卟啉原Ⅸ物質(zhì)會過量堆積,使植株自身的調(diào)節(jié)能力失效,導致有害物質(zhì)原卟啉原Ⅸ流入細胞質(zhì)中,并被氧化成原卟啉Ⅸ。原卟啉Ⅸ是一種葉綠素合成過程中的必需物質(zhì),在光照條件下能與氧氣發(fā)生光解反應,使植物細胞膜的磷脂雙分子層損傷,或?qū)е录毎て屏?,使?nèi)源物不斷從細胞中外流,造成細胞干枯并死亡,最終對植物造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷,甚至死亡[11-17]。

        研究顯示,原卟啉原氧化酶抑制劑分子與原卟啉原IX分子的結(jié)構同一性越強,除草劑的抑制活性就越好[18],其作用機理詳見圖2[19-20]。

        圖2 原卟啉原氧化酶抑制劑的作用機理

        近年來,以結(jié)構通式化合物8為骨架的脲嘧啶類除草劑被各大農(nóng)藥研發(fā)公司不斷開發(fā),并取得了較好的成果。如圖3所示,其特征是R2為甲基或氨基;R1為苯基、取代苯基、苯氧基、苯硫基及吡啶基等,其中取代苯基的特征為2位的氫原子被氟取代,4位的氫原子被氯或氰基取代,5位的氫被烷基、烯基、酯基等取代。同時也有一些研究結(jié)果表明,將R1與R2上的取代基相互替換時,所得化合物也具有較高的除草活性,這對除草劑的研究工作具有重要的指導意義。

        圖3 化合物8化學結(jié)構式

        3 品種介紹及合成路線

        脲嘧啶骨架作為先導化合物在農(nóng)作物保護方面具有很高的價值,特別是在抗性除草劑領域。目前市場流通的脲嘧啶類除草劑主要有氟丙嘧草酯、苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯。現(xiàn)在對這3個品種的現(xiàn)狀和合成路線進行簡述。

        3.1 氟丙嘧草酯

        氟丙嘧草酯是由先正達公司開發(fā)的脲嘧啶類非選擇性除草劑[21]。氟丙嘧草酯的英文通用名稱:Butafenacil;商品名稱:Inspire;CAS號:134605-64-4?;瘜W分子式為C20H18ClF3N2O6,化學結(jié)構式如圖4所示。

        圖4 Butafenacil化學結(jié)構式

        瑞士諾華公司推出的氟丙嘧草酯是以氟嘧苯甲酸為先導化合物,經(jīng)過優(yōu)化得到的產(chǎn)品。該產(chǎn)品屬于接觸型除草劑,可以使用在大型果園基地、大規(guī)模的棉花地和非農(nóng)業(yè)基地。氟丙嘧草酯主要是針對禾本科雜草、一年生和多年生闊葉雜草、莎草等,對雜草有較強的除草效果[22]。由于施藥階段不同,所以在使用劑量上也會有所不同。一般情況為苗后2 kg/hm2或苗前4 kg/hm2,此劑量僅供參考。在其他國家地區(qū),氟丙嘧草酯被主要用于小麥田和其他禾谷類作物田,以自身優(yōu)異的除草效果被廣泛應用并被極大地推廣。

        文獻報道的關于氟丙嘧草酯的合成方法主要有如下2種。

        路線一:以2-氯-5-硝基苯甲酸作為反應的起始原料,通過酯化反應、還原反應以及縮合反應制得到中間體A化合物,然后以中間體A化合物作為反應原料,經(jīng)過胺解反應、成環(huán)反應、甲基化反應得到中間體B;再以中間體B為原料,經(jīng)過加氫反應、酰氯化反應以及縮合反應得到最終的目標化合物氟丙嘧草酯。在反應路線中,最關鍵的一點是對活性基團羧基進行保護,經(jīng)過一系列的反應之后,再對羧基進行脫保護,最后經(jīng)過縮合生成需要的目標化合物氟丙嘧草酯。合成路線見圖5[23]。

        圖5 氟丙嘧草酯合成路線一

        路線二:沿用路線一的起始原料,通過酯化反應制得到中間體化合物1,然后以中間體化合物1作為第2步反應的原料,經(jīng)過還原反應得到中間體化合物2;再以中間體化合物2為原料,經(jīng)過異氰酸化反應得到中間體化合物3;最后以中間體3為原料,經(jīng)過成環(huán)反應制得目標化合物氟丙嘧草酯,合成路線見圖6[24]。路線二的優(yōu)點是使合成步驟和實驗處理都變得更為簡單,沒有羧基的保護和脫保護2步反應,而是利用2-羥基異丁酸烯丙酯與2-氯-5-硝基苯甲酸直接進行了酯化反應,最后直接環(huán)合就得到了目標化合物。

        圖6 氟丙嘧草酯合成路線二

        3.2 苯嘧磺草胺

        苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司開發(fā)的脲嘧啶類除草劑[25]。該除草劑的英文通用名稱:Saflufenacil;商品名稱:Kixor;CAS號:3-72137-35-4?;瘜W分子式為C17H17ClF4N4O5S,化學結(jié)構式如圖7所示。

        圖7 Saflufenacil化學結(jié)構式

        苯嘧磺草胺的設計思路是以氟丙嘧草酯的結(jié)構為主體,拼接了酰亞胺類和磺酰脲類2種除草劑的結(jié)構優(yōu)勢,使苯嘧磺草胺在結(jié)構上具有雙重結(jié)構的特點。2009年,在尼加拉瓜、智利、阿根廷以及中國等地,苯嘧磺草胺都己登記。同年,苯嘧磺草胺在中國以水分散粒劑的劑型上市量產(chǎn),可以有效針對多種雜草的防治,主要運用在五谷類田地、棉花地、果園區(qū)以及堅果生產(chǎn)基地。其對莠去津、草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草也具有不錯的防效,一般使用劑量在18~25 g/hm2。苯嘧磺草胺無論在活性方面還是在創(chuàng)新方面都別具一格,被譽為二十多年來開發(fā)最成功的新型除草劑[26],是除草劑史的又一里程碑。

        文獻報道的關于苯嘧磺草胺的合成方法主要有如下2種。

        路線一:以2-氯4-氟苯甲酸作為反應的起始原料,通過酯化反應、硝化反應以及還原反應合成中間體5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯;再以該中間體化合物為原料,通過酰化反應、成環(huán)反應、甲基化反應以及水解反應等最終得到化合物苯嘧磺草胺。路線一合成步驟有9步反應,合成步驟較多,實驗處理工作量大,總收率較低。其反應路線見圖8[27-28]。

        圖8 苯嘧磺草胺合成路線一

        路線二:以2-氯-4-氟苯甲酸作為反應的起始原料,首先通過硝化反應、磺化反應以及還原反應制得中間體化合物Ⅹ,然后以中間體化合物Ⅹ為原料,經(jīng)過?;磻?、成環(huán)反應以及甲基化反應得到目標化合物苯嘧磺草胺。路線二的優(yōu)點是該方法合成步驟簡單,合成收率較高,更有利于工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn),但是路線二也有不足之處,如在最后1步甲基化反應中,磺酰胺基上的氫也會參與二次甲基化反應,從而易產(chǎn)生副產(chǎn)物,進而導致收率降低。其反應路線見圖9[29]。

        圖9 苯嘧磺草胺合成路線二

        有研究者在路線二合成步驟上做了進一步的優(yōu)化,在酯化反應之后直接做了成環(huán)反應,省去了甲基化反應,也避免了磺酰胺基上的氫進行二次甲基化反應帶來的副產(chǎn)物。該方法可以較快地得到化合物苯嘧磺草胺,這不僅提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率而且也大大提高了產(chǎn)品純度。其合成路線見圖10。

        圖10 優(yōu)化后的苯嘧磺草胺合成路線

        3.3 氟嘧硫草酯

        氟嘧硫草酯是韓國LG化學子公司經(jīng)過十幾年獨立研究出來的又一新型脲嘧啶類除草劑。氟嘧硫草酯的英文通用名稱:Tiafenacil;商品名:Terrad′or;CAS號:1220411-29-9;化學分子式為C19H18ClF4N3O5S;化學結(jié)構式如圖11所示。

        圖11 Tiafenacil化學結(jié)構式

        氟嘧硫草酯是新型脲嘧啶類非選擇性除草劑,有效藥物分子中含有以氨基酸為骨架的酰胺結(jié)構和脲嘧啶環(huán)結(jié)構。2018年,韓國首先上市了該產(chǎn)品。次年,氟嘧硫草酯在斯里蘭卡上市,打開了氟嘧硫草酯在海外市場的新天地。當前,氟嘧硫草酯研發(fā)公司LG已經(jīng)獲得了全球幾十個國家的專利授權,其中在中國的專利申請于2009年,該產(chǎn)品已在全球推廣使用。氟嘧硫草酯作為非選擇性的除草劑,除草譜廣,見效快,并且具有優(yōu)異的毒理學特性等特點,被廣泛應用在農(nóng)作物領域。氟嘧硫草酯的防除對象主要包括闊葉雜草和禾本科雜草等,對于使用其他農(nóng)藥產(chǎn)生抗性的雜草也具有良好的除草效果[30]。

        文獻報道關于氟嘧硫草酯的合成方法主要有如下2種。

        路線一:以三氟乙酰乙酸乙酯作為反應的起始原料,通過氨基化反應、成環(huán)反應、甲基化反應、磺酸化反應等8步反應得到最終的目標產(chǎn)物氟嘧硫草酯。該合成路線的缺點是反應步驟過多,反應過程中使用了大量有害試劑,違背了環(huán)保理念。同時,在后處理中也會產(chǎn)生大量的酸性廢水,其他有害廢棄物質(zhì)較多,違背了可持續(xù)發(fā)展理念。其反應路線見圖12[31]。

        圖12 氟嘧硫草酯合成路線一

        路線二:以2-氟-4-氯苯胺和2-溴丙酸分別作為反應的起始原料,經(jīng)過酰胺化反應、成環(huán)反應、磺酸化反應、酯化反應以及縮合反應,最終得到化合物氟嘧硫草酯。合成路線見圖13[32-33]。

        圖13 氟嘧硫草酯合成路線二

        路線二是在路線一的基礎上進行的優(yōu)化,其特點是相較于路線一而言,合成路線較短,總體收率較高,避免了大量有害試劑的使用,節(jié)約了合成成本,這對其他品種的合成優(yōu)化提供了新思路。

        4 總結(jié)與展望

        脲嘧啶類除草劑作用于原卟啉原氧化酶,對農(nóng)業(yè)草害表現(xiàn)出顯著的生物活性且無明顯交叉抗性,因此具有較高的研究價值。盡管現(xiàn)在是脲嘧啶類除草劑的發(fā)展階段,但這一類除草劑正在被大部分農(nóng)藥研發(fā)公司和研究機構開發(fā),逐漸成為新農(nóng)藥創(chuàng)制的新熱點。脲嘧啶類除草劑在新農(nóng)藥領域中具有十分可觀的開發(fā)前景,眾多專利的申請已表明這類化合物在新農(nóng)藥的創(chuàng)制中具有不菲的價值。據(jù)專利報道情況看,脲嘧啶類除草劑定會在不久的將來得到更進一步的優(yōu)化,并有望開發(fā)出更具特色的農(nóng)藥新品種。

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