韓瓊，吳斌

(1.四川天府新區(qū)人民醫(yī)院外三科，成都 610213； 2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，四川 瀘州 646000)

乳腺惡性乳頭狀腫瘤包括浸潤性乳頭狀癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌和實(shí)性乳頭狀癌。包裹性乳頭狀癌伴浸潤、實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤均不歸類于浸潤性乳頭狀癌。因既往浸潤性乳頭狀癌的定義不明確，鮮有關(guān)于該病的研究，故缺乏特征描述和總體預(yù)后情況。浸潤性乳頭狀癌在鏡下見乳頭狀的浸潤性成分是由緊密排列在纖細(xì)的纖維血管軸心上的惡性上皮細(xì)胞形成，2012年世界衛(wèi)生組織明確定義該腫瘤為浸潤性成分主要呈現(xiàn)乳頭狀形態(tài)(>90%)的浸潤性腺癌[1]。

監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果項(xiàng)目(Surveillance,Epidemiology,and End Results Program，SEER)數(shù)據(jù)庫是美國權(quán)威登記的惡性腫瘤數(shù)據(jù)，包含美國34.6%左右的人口。該數(shù)據(jù)庫納入至少18個州縣多中心醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)百萬惡性腫瘤患者的人口基本特征、隨訪、病理診斷、手術(shù)和放化療等信息，可避免單個機(jī)構(gòu)和患病人群的選擇偏倚?；诓煌芯炕蛟囼?yàn)，全球已建立多個不同的乳腺癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評估模型，為臨床醫(yī)師評估乳腺癌病情和診斷治療提供了可視化的依據(jù)，提高了對疾病危險(xiǎn)因素的認(rèn)識和防治意識[2]。因乳腺惡性腫瘤中未手術(shù)者多是因自身情況不被醫(yī)師推薦，非手術(shù)治療對惡性腫瘤患者生存分析有較大影響，故本研究回顧分析可手術(shù)的乳腺浸潤性乳頭狀癌的臨床病理特征及預(yù)后影響因素，基于Cox回歸模型建立可視化的Nomogram圖，為臨床醫(yī)師判斷該病的預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 獲取2019年4月最新發(fā)布SEER數(shù)據(jù)庫中2018年11月提交的數(shù)據(jù)資料。提取1990—2016年診斷為乳腺浸潤性乳頭狀癌的女性病例(ICD-O編碼為8503/3)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①鏡下確診病理診斷為浸潤性乳頭狀癌；②僅患1種惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪、手術(shù)、分級、T分期、N分期、M分期、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)資料不全者；②僅臨床診斷、影像診斷或尸檢病例；③未接受手術(shù)治療者。

1.3隨訪情況 隨訪截止時間為2016年12月31日，隨訪時間為0～322個月，中位隨訪時間110個月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析影響生存預(yù)后的因素，將P<0.10 的影響因素納入Cox多因素分析以探究腫瘤生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素。應(yīng)用R i386 3.6.0軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分，將其分為高、低風(fēng)險(xiǎn)組，基于評分結(jié)果應(yīng)用GraphPad Prism 8.0軟件分析不同治療方案的預(yù)后。采用R i386 3.6.0軟件包將研究數(shù)據(jù)電腦隨機(jī)分為建模組、驗(yàn)證組，在建模組數(shù)據(jù)中基于多因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型繪制列線圖，應(yīng)用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)評估一致性指數(shù)(C指數(shù))、受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)和校準(zhǔn)圖。所有檢驗(yàn)取雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入資料的情況 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入1 390例術(shù)后乳腺浸潤性乳頭狀癌患者，年齡23～97歲，中位年齡66歲。應(yīng)用R軟件將納入本研究病例的生存預(yù)后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，低風(fēng)險(xiǎn)組704例，中位隨訪時間76個月；高風(fēng)險(xiǎn)組686例，中位隨訪時間62個月。

低風(fēng)險(xiǎn)組中單純手術(shù)治療146例，存活130例，死亡16例；手術(shù)聯(lián)合放療301例，存活264例，死亡37例；手術(shù)聯(lián)合化療86例，存活77例，死亡9例；手術(shù)聯(lián)合放化療171例，存活146例，死亡25例。低風(fēng)險(xiǎn)組不同治療方式的生存曲線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.410)，見圖1a。高風(fēng)險(xiǎn)組中單純手術(shù)治療418例，存活218例，死亡200例；手術(shù)聯(lián)合放療155例，存活113例，死亡42例；手術(shù)聯(lián)合化療55例，存活39例，死亡16例；手術(shù)聯(lián)合放化療58例，存活39例，死亡19例。高風(fēng)險(xiǎn)組不同治療方式的生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，且接受手術(shù)聯(lián)合放療的生存趨勢稍高于單純手術(shù)治療，見圖1b。

2.2建模組和驗(yàn)證組的臨床病理特征分布 采用R軟件將研究數(shù)據(jù)隨機(jī)分為建模組(974例)和驗(yàn)證組(416例)，所有病例均接受手術(shù)治療。建模組1、3、5年總體生存率分別為97.7%、91.5%、84.2%，驗(yàn)證組1、3、5年總體生存率分別為98.1%、93.3%、86.4%。兩組婚姻狀態(tài)、年齡、種族、腫瘤偏側(cè)、分化程度、N分期、M分期、手術(shù)方式、放療、化療、ER、PR方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組T分期分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

圖1 低風(fēng)險(xiǎn)組(1a)和高風(fēng)險(xiǎn)組(1b)乳腺浸潤性乳頭狀癌患者的生存曲線

表1 兩組乳腺浸潤性乳頭狀癌患者臨床病理特征比較 [例(%)]

續(xù)表1

2.3建模組生存預(yù)后的影響因素 Cox比例回歸模型的單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤偏側(cè)、分化程度、M分期、ER、PR不能顯著影響生存狀態(tài)；將單因素分析中P<0.10的因素(年齡、婚姻狀態(tài)、種族、T分期、N分期、手術(shù)、放療、化療)納入Cox比例回歸模型的多因素分析，結(jié)果顯示，單身、年齡>60歲、T2分期、N3分期是影響生存的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，而其他種族、放療是影響生存的保護(hù)因素(P<0.01)。見表2。

2.4基于建模組的獨(dú)立影響因素建立預(yù)后模型 將多因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型并建立Nomogram預(yù)后模型，見圖2。評估列線圖預(yù)后模型的臨床效能發(fā)現(xiàn)，C指數(shù)為0.736，預(yù)測3、5年的生存率的ROC曲線下面積分別為0.716、0.728。

2.5驗(yàn)證組數(shù)據(jù)評價模型效能 應(yīng)用上述Nomogram列線圖，評估驗(yàn)證組數(shù)據(jù)的C指數(shù)為0.746，預(yù)測3、5年生存率的ROC曲線下面積分別為0.745、0.713。3年、5年的校準(zhǔn)圖與建模組有較好的一致性，見圖3。

表2 建模組數(shù)據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

圖2 基于建模組數(shù)據(jù)建立的列線圖

圖3 建模組3年(3a)、5年(3b)和驗(yàn)證組3年(3c)、5年(3d)預(yù)測生存情況與實(shí)際生存情況的校準(zhǔn)圖

3 討 論

浸潤性乳頭狀癌發(fā)病率較低，不足新發(fā)乳腺惡性腫瘤的1.5%[3]。既往缺乏浸潤性乳頭狀癌的定義，且臨床描述該病臨床病理特征和預(yù)后分析的研究較少。不同風(fēng)險(xiǎn)患者的治療方式和預(yù)后不同，既要積極治療浸潤性乳頭狀癌，又要避免過度治療給患者帶來的不良影響，故進(jìn)一步探究浸潤性乳頭狀癌的臨床病理特征和預(yù)后情況具有重要的臨床意義。

本研究描述了婚姻狀態(tài)對乳腺浸潤性乳頭狀癌患者總生存期的影響，單身狀態(tài)(包括未婚、離異、喪偶、寡居)女性乳腺癌預(yù)后較非單身狀態(tài)差(P<0.01)。其原因考慮不同婚姻狀態(tài)的女性在惡性腫瘤的篩查頻率、生活質(zhì)量、抑郁、焦慮、治療積極性、治療選擇等方面存在差異并顯著影響生存預(yù)后[4-7]。家庭、社會、團(tuán)體對這類女性群體可能需要更多關(guān)懷，增加篩查頻率或提供支持均可能影響患者預(yù)后。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)黑種人Luminal A型、三陰性、轉(zhuǎn)移性等乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均高于其他種族[8-10]，但本研究分析黑人與白人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他種族的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。基于不同研究結(jié)果推測不同種族攜帶差異表達(dá)基因，可能需要進(jìn)一步分析基因表達(dá)以驗(yàn)證這一推測。有研究發(fā)現(xiàn)，青年女性乳腺癌的預(yù)后較老年患者差[11-12]。而Chen等[13]發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲是乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，本研究結(jié)果與上述結(jié)論相似。老年患者免疫功能相對年輕人差或伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病，可能是浸潤性乳頭狀癌高發(fā)的原因，故需要重點(diǎn)監(jiān)測這部分人群以期早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者預(yù)后。

Vani等[14]認(rèn)為浸潤性乳頭狀癌的預(yù)后較好，應(yīng)避免過度治療；而Zheng等[15]研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳頭狀癌與浸潤性導(dǎo)管癌的預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有研究報(bào)道，單純內(nèi)分泌治療浸潤性乳頭狀癌可獲得完全性病理緩解[16]，局限性病灶在自然病程的情況下可有長達(dá)10年的無病進(jìn)展期[17]。本研究未比較乳腺浸潤性乳頭狀癌與其他類型乳腺惡性腫瘤的預(yù)后情況，但從臨床特征分析，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者占0.7%(10/1 390)，2例分別于隨訪的14、30個月死亡，初診轉(zhuǎn)移病例最長隨訪150個月仍存活，可能是由于治療有效或病情進(jìn)展較慢、預(yù)后較好。提示患者即使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有治療和隨訪的必要。考慮該病多發(fā)生于老年女性，化療并無明顯生存獲益。多種化學(xué)藥物聯(lián)合治療或序貫治療均可能引起肝功能損傷、消化道損傷、白細(xì)胞降低等[18]，但目前暫缺少化療的依據(jù)，需要針對該類型病例進(jìn)行更多前瞻性研究。

有回顧性研究分析了99例乳腺乳頭狀癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)約2.7%(1/99)的患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此不建議評估前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但該研究未考慮不同亞型的乳頭狀癌(如浸潤性、包裹性乳頭狀癌)的差異[19]。此外，臨床中也可能存在侵襲性乳頭狀癌合并浸潤性導(dǎo)管癌的情況[20]。本研究中，N3期患者預(yù)后較N0期患者差(P<0.01),因此評估前哨淋巴結(jié)狀態(tài)在浸潤性乳頭狀癌中仍十分必要。耿姍姍等[21]分析72例乳腺浸潤性乳頭狀癌患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)僅與治療方式有關(guān)，且多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單純手術(shù)治療。本研究進(jìn)一步以風(fēng)險(xiǎn)評分分組的結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組浸潤性乳頭狀癌不同治療方法的生存曲線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而手術(shù)聯(lián)合放療在高風(fēng)險(xiǎn)組中獲益更大?？紤]不同術(shù)式對預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可根據(jù)患者病情、手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)意愿實(shí)施個體化手術(shù)方案。對于高風(fēng)險(xiǎn)患者，手術(shù)聯(lián)合放療優(yōu)于單純手術(shù)。故良好的預(yù)后模型對評估疾病風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)臨床治療具有一定作用。

本研究通過大樣本建立乳腺浸潤性乳頭狀癌的預(yù)后模型，充分考慮到臨床醫(yī)師在實(shí)踐中相對容易納入患者的婚姻狀態(tài)、年齡、分化程度、分期等信息，可以直觀地了解患者3年、5年總生存預(yù)后情況。然而，本研究仍存在一定的局限性，如SEER數(shù)據(jù)庫未記錄復(fù)發(fā)情況和放化療的不良反應(yīng)等，需要更多的研究以了解患者生存治療等情況；此外，作為大樣本回顧性研究可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，婚姻狀態(tài)、年齡、種族、T分期、N分期、放療是影響乳腺浸潤性乳頭狀癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，對于不同生存風(fēng)險(xiǎn)的患者可采取不同的治療方案。基于獨(dú)立因素建立的預(yù)后模型具有良好的實(shí)用性和預(yù)測能力，該模型對指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療、監(jiān)測浸潤性乳頭狀癌和判斷生存預(yù)后有一定參考作用。