馬同 趙繼榮 趙寧 薛旭 郭培堯 張?zhí)忑? 蔡毅 楊濤 李緯農(nóng) 張立存

摘要：近年來，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）引起的慢性腰背痛已成為常見的公共衛(wèi)生問題，對(duì)其防治亦是刻不容緩。然而，慢性腰背痛作為PMOP的先兆癥狀之一，其產(chǎn)生慢性腰背痛的機(jī)理復(fù)雜，目前人們對(duì)其認(rèn)識(shí)有待進(jìn)一步提升。中醫(yī)“血瘀-不通則痛”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)血液動(dòng)力學(xué)等相關(guān)研究密切相關(guān)，且通過現(xiàn)代分子生物學(xué)機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)通路等路徑直接或間接參與復(fù)雜的血瘀-PMOP-疼痛環(huán)節(jié)，直接或間接引起PMOP慢性腰背痛，中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)顯著，作用機(jī)理極其復(fù)雜。本文作者就“血瘀-不通則痛”理論與PMOP引起慢性腰背痛的相關(guān)性機(jī)理作一探討，以期對(duì)PMOP引起慢性腰背痛相關(guān)機(jī)理提供新的認(rèn)識(shí)與診療思路。

關(guān)鍵詞：“血瘀-不通則痛”理論;血瘀;PMOP慢性腰背痛;相關(guān)性機(jī)理

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指因?yàn)榻^經(jīng)后卵巢功能下降、雌激素水平低下導(dǎo)致骨量的迅速流失及骨組織微結(jié)構(gòu)的改變，促使骨的脆性增加的一種代謝性骨病，絕經(jīng)后中老年婦女為主要好發(fā)人群。有研究表明，全球大約有超過2億PMOP患者[1]，且PMOP發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，我國PMOP發(fā)病絕對(duì)人數(shù)居世界首位[2]，而PMOP發(fā)病率更高[3]。PMOP已經(jīng)成為全球關(guān)注的健康問題，早期認(rèn)識(shí)該疾病的發(fā)生發(fā)展對(duì)PMOP的防治有重要意義。慢性腰背痛作為PMOP早期癥狀，該癥狀的發(fā)生多呈反復(fù)性、漸進(jìn)性、不可逆性，治療相對(duì)棘手，給患者身心帶來傷害，嚴(yán)重影響中老年女性患者生活質(zhì)量。近年來，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)不斷深入及對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)理論知識(shí)挖掘研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)疾病的防治巨大潛力。中醫(yī)“血瘀-不通則痛”理論是中醫(yī)對(duì)疾病疼痛認(rèn)識(shí)、診療防治的重要指導(dǎo)思想，該理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中血液流變學(xué)-微循環(huán)障礙-血液動(dòng)力學(xué)、分子生物學(xué)機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)通路相印證，對(duì)其相關(guān)性機(jī)理的探討有益于對(duì)PMOP早期癥狀的發(fā)現(xiàn)及防治，從而達(dá)到PMOP“早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”目標(biāo)。

1、中醫(yī)學(xué)理論病機(jī)研究

1.1 PMOP導(dǎo)致慢性腰背痛病機(jī)

慢性腰背痛為PMOP早期臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)中并無PMOP及其早期引起的腰背痛相關(guān)病名，但根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“骨痿”“骨痹”“腰痛”“骨枯”“骨極”等病癥的范疇”。對(duì)該病的發(fā)病機(jī)理歷代醫(yī)家均有論述，《素問·上古天真論》中載：“腎主身之骨髓……髓者，骨之充也……女子七七任脈虛，……天癸竭，……故形壞而無子也”。腎藏精-精生髓-髓養(yǎng)骨，說明絕經(jīng)期中老年女性腎氣衰而腎精不足可導(dǎo)致PMOP[4]?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋……肝氣衰，筋不能動(dòng)……”。女子以肝為先天，肝藏血行血-血養(yǎng)肝疏肝，若絕經(jīng)期中老年女性肝失條達(dá)而導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，血行不暢可導(dǎo)致氣血津液（營養(yǎng)物質(zhì)）不能正常輸布而導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)，PMOP早期腰背痛癥狀產(chǎn)生?！夺t(yī)宗必讀·痿》曰：“陽明虛則血?dú)馍佟首沭舨挥谩逼楹筇熘荆瑲庋?，精血既是骨骼生長發(fā)育的營養(yǎng)物質(zhì)，亦是輸布營養(yǎng)物質(zhì)的載體。絕經(jīng)期中老年女性氣血運(yùn)行不暢可導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)不能到達(dá)四肢百骸濡養(yǎng)骨骼，骨空髓虧而導(dǎo)致PMOP慢性疼痛。

1.2 血瘀與PMOP相關(guān)性病機(jī)研究

中醫(yī)血瘀最早見于先秦時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“血脈不通”、“血脈凝泣”、“惡血”、“留血”等?！端貑枴づe痛論篇 》曰：“ 經(jīng)絡(luò)流行不止，環(huán)周不休，……客于脈中則氣不通 ， 故卒然而痛”。充分說明氣血不通是引起疼痛的原因之一?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》 曰： “老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀[5]?！睔鉃檠獛洠獮闅饽?，氣虛無力運(yùn)血，則滯而為瘀，加之心腦血管病基礎(chǔ)、長期臥床或行動(dòng)不便均增加了中老年女性患PMOP的風(fēng)險(xiǎn)。明代醫(yī)家張景岳認(rèn)為：“蓋痹者，閉也，以血?dú)鉃樾八]，不得通行而病也。”清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò).刺節(jié)真邪論》云： “元?dú)饧忍?，……血管無氣，必停留而瘀……宗氣不下，脈中之血，凝而留止?！鼻冶园Y亦可夾痰夾瘀，說明血瘀與PMOP慢性腰背痛的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后均存在一定的相關(guān)性[6]，因?yàn)椤梆鲅奔仁菣C(jī)體致病因素，亦是機(jī)體病理性產(chǎn)物，血瘀滯于周身脈絡(luò)則氣血運(yùn)行不暢，臟腑、骨骼、經(jīng)絡(luò)、經(jīng)筋、肌肉失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、肢體痿廢不用功能障礙而出現(xiàn)PMOP[7]。

1.3 “血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛病因研究

我國古代醫(yī)家對(duì)PMOP慢性腰背痛產(chǎn)生的機(jī)制相關(guān)論述較多，對(duì)該疾患的診療有深遠(yuǎn)意義。中醫(yī)理論認(rèn)為， 疼痛的主要病機(jī)分為“不通則痛”和“不榮則痛”， 前者多屬實(shí)證， 后者多屬虛證[8]。其中，血瘀-不通則痛理論作為疼痛產(chǎn)生機(jī)制中較為成熟的理念，臨床對(duì)其應(yīng)用發(fā)掘較少?！端貑枴の迮K生成篇》云： “……血凝于膚者為瘀，凝于脈者為泣，凝于足者為厥”;《素問·舉痛論篇》曰： “經(jīng)脈流行不止……經(jīng)血稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒痛矣”;《類證治裁》曰： “久痹，必有濕痰、敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！笨梢娧鍪钱a(chǎn)生PMOP慢性腰背痛癥狀的關(guān)鍵致病因素，亦是該疾病遷延難愈的主要原因?！峨s病源流犀燭》中提出： “痹者，閉也……血?dú)獠恍?，不可隨時(shí)祛散，故久而為痹?！鼻宕t(yī)家王清任也認(rèn)為血瘀與痹癥慢性疼痛之間有相關(guān)性，且血瘀作為病理產(chǎn)物加速了疾病的進(jìn)程[6，9] 。以上論述說明慢性疼痛的產(chǎn)生均與 “瘀”息息相關(guān)[10] 。而PMOP患者以中老年女性為主，肝腎虧虛、氣血運(yùn)行不暢導(dǎo)致血瘀阻絡(luò)，脈絡(luò)不通，不通則痛，即血瘀貫穿于PMOP慢性腰背痛病程始終。臨床上大多數(shù)PMOP患者均以慢性腰背痛為主訴就醫(yī)，基于此，PMOP慢性腰背痛以“血瘀阻絡(luò)-不通則痛”為主要病因病機(jī)，以“通則不痛-以通為用”為主要治療指導(dǎo)思想。

2.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)識(shí)

血液不僅是全身營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)行輸布的重要載體，在參與機(jī)體新陳代謝、能量轉(zhuǎn)換、氧分吸收等涉及多臟器、多系統(tǒng)的功能中亦扮演重要角色。血液微循環(huán)障礙、血液動(dòng)力學(xué)障礙、血液流變學(xué)異常會(huì)影響血液運(yùn)行輸布的功能，進(jìn)而影響機(jī)體代謝、營養(yǎng)物質(zhì)吸收等功能?，F(xiàn)代學(xué)者從不同角度對(duì)血瘀致病的機(jī)制及其中醫(yī)藥治療機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)研究報(bào)道，在一定程度上闡釋了中醫(yī)血瘀形成的原因、產(chǎn)生慢性疼痛的機(jī)制、中醫(yī)藥治療作用機(jī)理。

2.1血瘀-PMOP相關(guān)性研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，形成血瘀的主要病理改變主要有血液流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)改變。微循環(huán)障礙影響營養(yǎng)成分的吸收與輸布，可能引起局部供血不足，不能正常濡養(yǎng)骨組織及神經(jīng)，而致成骨減少、骨量降低、纖微骨折增加、骨小梁超微結(jié)構(gòu)改變[11-12] ，還打破了成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的代謝的動(dòng)態(tài)平衡，從而出現(xiàn)骨細(xì)胞生長不利、骨骼退變、骨質(zhì)疏松[13] 。同樣，血液流變學(xué)異常也可引起微循環(huán)障礙增高局部血管內(nèi)壓，骨內(nèi)局部血管壓力脆性增加破裂，反之可加重局部微循環(huán)障礙。有研究表明[14] ，阿司匹林通過OPG-RANKL-RANK信號(hào)通路抑制骨吸收降低大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。也有研究指出[15] ，PMOP患者與血管鈣化（ coronary calcification，CAC）之間存在某種相關(guān)性，這種血管鈣化脆性增加包括動(dòng)靜脈斑塊、鈣化和硬化，且伴隨年齡的增長，CAC風(fēng)險(xiǎn)不可避免，骨礦物質(zhì)量減少。故骨密度（ bone mineral density，BMD） 的降低與血液循環(huán)障礙、血管高壓鈣化存在某種關(guān)聯(lián)。為探索骨代謝與血流穩(wěn)定態(tài)間的生理病理可能機(jī)制，有學(xué)者提出假設(shè)，雌激素缺乏或減少能部分說明維生素D 、CA代謝吸收異常與血流動(dòng)力學(xué)有密切關(guān)系。盡管越來越多的證據(jù)[9，16，17] 表明，PMOP的發(fā)生發(fā)展與血流動(dòng)力、血管穩(wěn)態(tài)、微循環(huán)障礙有一定相關(guān)性，從分子生物學(xué)機(jī)制、信號(hào)通路等方向?qū)ζ錆撛诓±砩頇C(jī)制有初步認(rèn)識(shí)，但當(dāng)前部分研究過程欠規(guī)范、不成熟，對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，也存在著爭(zhēng)論。

2.2血瘀致痛PMOP發(fā)病機(jī)理研究

間斷性、反復(fù)性慢性腰背痛是PMOP患者就醫(yī)的主要原因（骨質(zhì)疏松性疼痛：腰背痛約占67%，腰背痛+四肢放射痛約占9%，腰背痛+麻木約占10%，腰背痛+帶狀痛約占4%[18]），也是造成患者活動(dòng)受限、行動(dòng)不便的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)[19]，血瘀與OP產(chǎn)生的慢性疼痛關(guān)系密切，該研究通過檢測(cè)腰椎椎體BMD與及血細(xì)胞參數(shù)（MCV、RDW-CV、MPV、PDW）水平間相關(guān)性得出結(jié)論：OP患者疼痛嚴(yán)重程度與血瘀程度呈正相關(guān)性，即血瘀程度越重，疼痛愈重，且血瘀亦是引起骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵因素之一[11]。究其血瘀引起疼痛的原因可能是骨內(nèi)部密閉高壓，微循環(huán)障礙炎性介質(zhì)、疼痛因子等代謝障礙停留局部所產(chǎn)生;亦有可能PMOP患者骨吸收小于骨形成骨小梁斷裂后伴局部毛細(xì)血管破裂紅細(xì)胞游離刺激周圍痛覺神經(jīng)從而導(dǎo)致疼痛。有學(xué)者[13]通過對(duì)400例OP患者進(jìn)行血瘀指數(shù)、疼痛評(píng)分、BMD、脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：血瘀組患者較非血瘀組來說，BMD更低，疼痛指數(shù)更高，且baPWV更快。血瘀的產(chǎn)生加速了baPWV，加速了動(dòng)脈硬化破裂的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致BMD下降，疼痛加重，病情惡化。亦有研究[20]指出，血管內(nèi)皮生長因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷、增加毛細(xì)血管通透性而加速血流，抑制血小板活化因子（PAF），阻止其釋放釋放TXA2、β-血小板球蛋白（ β-TG） 、5-HT 等物質(zhì)[5]，改善微循環(huán)，減少血瘀形成。與VEGF一樣，血液中部分成分如血清維生素 E水平[21]、骨髓源內(nèi)皮祖細(xì)胞（ EPCs）[22]、血清促甲狀腺激素水平（ thyroid stimulating hormone，TSH）[23]等通過信號(hào)通路、分子生物學(xué)機(jī)制直接或間接參與血瘀-疼痛-骨代謝異常這一復(fù)雜環(huán)節(jié)中，對(duì)其機(jī)理探究任重而道遠(yuǎn)。

2.3血瘀致PMOP慢性腰背痛中醫(yī)病機(jī)研究

中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥等多種骨病。中醫(yī)認(rèn)為，“瘀而不通，不通則痛，精微不輸”是導(dǎo)致骨失所養(yǎng)、骨脆性增加、PMOP慢性疼痛的關(guān)鍵因素，故中醫(yī)藥治療應(yīng)“以通為用”。田琳等[24]運(yùn)用補(bǔ)腎活血方顆粒劑治療OP患者，通過監(jiān)測(cè)不同時(shí)間段患者中醫(yī)癥狀評(píng)分、VAS評(píng)分，檢測(cè)血清骨鈣素（OC）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、骨保護(hù)素（OPG）含量得出結(jié)論：該方可顯著提升患者BMD、改善骨代謝、緩解慢性疼痛且安全系數(shù)高。戴少川[25]通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察杜仲壯骨膠囊聯(lián)合雷洛昔芬治療PMOP，觀察檢測(cè)BMD、I 型原膠原N- 端前肽（ PINP）、骨堿性磷酸酶（ BALP）、血清 I 型膠原交聯(lián)C-末端肽（ S-CTX）、骨鈣素（ BGP）等骨代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)：杜仲壯骨膠囊的參與治療使得雷洛昔芬的療效更佳，杜仲壯骨膠囊參與調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換、減少骨量丟失。中醫(yī)方劑二仙湯[26]治療PMOP慢性腰背痛亦取得顯著的療效。研究[27，28]指出：二仙湯通過下丘腦-垂體-性腺軸機(jī)制釋放下丘腦促性腺激素（GnRH），促進(jìn)雌激素生成，改善卵巢功能，增加骨形成、抑制骨吸收。二仙湯還能夠針對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠股骨組織差異靶向蛋白（碳酸酐酶2、整合素 β1）通過通過刺激RANKL /RANK/OPG、NF-κB-MAPK 等多條信號(hào)通路參與調(diào)控骨代謝全程[29]。中醫(yī)藥經(jīng)方治療PMOP慢性腰背痛臨床報(bào)道、機(jī)理探討相對(duì)較多，如補(bǔ)腎健脾湯[30]、左歸丸[31]、青蛾丸等[32]，為中醫(yī)藥治療該病提供了新思路及理論依據(jù)。除中藥復(fù)方外，現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)部分單味中藥進(jìn)行了成分作用機(jī)理研究，研究表明[33]，骨碎補(bǔ)總黃酮對(duì)去卵巢大鼠骨微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重塑，增加骨小梁橫斷面的連接，提高大鼠松質(zhì)骨含量，降低骨膠原的分解，亦能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制骨細(xì)胞吸收，緩解骨溶解性丟失。淫羊藿類激素[25]能有效降低雌激素水平減少對(duì)骨代謝的影響，抑制骨吸收，提高BGP、BALP水平，諸如此類的藥還有紅花、川芎、杜仲、菟絲子等。中藥成分極具復(fù)雜性，方劑配伍具有獨(dú)特性，對(duì)其研究還學(xué)要一個(gè)漫長的過程，隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展及研究的深入，相信中醫(yī)藥在防治PMOP慢性腰背痛方面會(huì)展現(xiàn)其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.總結(jié)與展望

慢性腰背痛是PMOP患者就醫(yī)最直觀主訴，疼痛反復(fù)，遷延難愈使得治療棘手。近年來中醫(yī)藥在治療PMOP等相關(guān)骨科疾病中展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥臨床應(yīng)用報(bào)道及中醫(yī)藥作用機(jī)理探討亦取得長足發(fā)展。中醫(yī)“血瘀-不通則痛”治療PMOP慢性腰背痛，臨床療效顯著，但對(duì)中醫(yī)“血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛的相關(guān)中醫(yī)理論探討、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)性研究及中醫(yī)藥治療作用機(jī)理未做總結(jié)，使得臨床上中醫(yī)藥治療缺乏理論支撐。本文作者通過查閱大量國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)祖國醫(yī)學(xué)“血瘀-不通則痛”理論與PMOP慢性腰背痛中醫(yī)理論相關(guān)性、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中血瘀-PMOP-疼痛相關(guān)性、中醫(yī)藥治療作用機(jī)制進(jìn)行研究整理，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一些富有指導(dǎo)性的疾病防治理論與思想與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)踐相結(jié)合，廣泛應(yīng)用于臨床，造福廣大患者。但當(dāng)前部分文獻(xiàn)研究過程欠規(guī)范、不成熟，對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。無論對(duì)于該病致病因素還是中醫(yī)藥治療作用機(jī)制的研究涉及多學(xué)科、多系統(tǒng)甚至跨專業(yè)，一定程度上制約了對(duì)該病的深入研究與認(rèn)識(shí)，這也將是我們每一位科研工作者、臨床實(shí)踐者今后長期努力的方向。

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