焦書月，張瀟，朱輝，湯虹

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，是全球癌癥死亡率高的主要原因。肺癌由小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)組成，其中NSCLC占比約85%[1]。由于此類患者大多數(shù)一經(jīng)診斷即為晚期，失去最佳治療時機(jī)，5 a生存率不到20%[2]。含鉑雙藥化療成為該類患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，雖然給患者帶來一定的獲益，但嚴(yán)重的副作用往往也會影響療效。人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)的出現(xiàn)改變了標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，成為含有敏感EGFR突變的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[3]。但是EGFR-TKI治療后獲得性耐藥是不可避免的，因此，開發(fā)新的治療策略十分必要。腫瘤新生血管的概念被定義后，抗血管生成藥物在腫瘤學(xué)領(lǐng)域逐漸興起。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)具有促進(jìn)血管新生的功能，貝伐珠單抗是第1個針對VEGF靶點的人源化的單克隆抗體，可高親和力特異性地結(jié)合VEGF，達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用。研究證明，與EGFR-TKI單藥治療EGFR突變晚期NSCLC患者相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成藥物能為患者帶來更長的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[4-5]。目前尚無臨床研究對比EGFR-TKI聯(lián)合化療和EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的療效差異。因此，本研究旨在收集鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受EGFR-TKI聯(lián)合化療和EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物治療EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床資料，比較兩種治療模式的療效。

1 資料與方法

1.1 病例選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理證實為NSCLC，病理分型為腺癌且EGFR突變陽性[采用基因測序法測出19外顯子缺失突變(19del)或21外顯子L858R突變]；(2)臨床分期為Ⅳ期(根據(jù)第8版腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移分期)；(3)曾接受EGFR-TKI聯(lián)合化療和EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～1分；(5)有完整的臨床病理信息，包括吸煙、性別、年齡和臨床分期等；(6)有可測量評估的病灶；(7)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并心、肝、腎功能衰竭，血液系統(tǒng)疾病，急性心腦血管事件，嚴(yán)重惡病質(zhì)及肺部感染性病變。

1.2 一般資料根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集2016年10月至2020年10月就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的185例EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床資料。根據(jù)已行的一線治療方案將接受EGFR-TKI聯(lián)合化療的114例患者納入C+T組，接受EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的71例患者納入A+T組。兩組患者的性別、年齡、ECOG評分、吸煙史、突變類型、腦轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。見表1。

表1 兩組患者臨床特征[n(%)]

1.3 治療方法

1.3.1A+T組 接受一代EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗[Roche Rpharma(Switzerland)Ltd，注冊證號S20170035]方案治療。一代EGFR-TKI具體為：吉非替尼(Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，注冊證號 H20171297)，每日1次，每次250 mg，4周為1個周期，或厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170031)，每日1次，每次150 mg，4周為1個周期，或?？颂婺?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110061)，每日3次，每次125 mg，4周為1個周期。貝伐珠單抗7.5 mg·kg-1，靜脈滴注，第1天使用完畢，21 d為1個周期，采用該治療方案直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

1.3.2C+T組 接受一代EGFR-TKI聯(lián)合含鉑雙藥化療方案治療。一代EGFR-TKI具體為：吉非替尼，每日1次，每次250 mg，4周為1個周期，或厄洛替尼，每日1次，每次150 mg，4周為1個周期，或埃克替尼，每日3次，每次125 mg，4周為1個周期；化療方案采用培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20051288)500 mg·m-2，靜脈滴注，第1天使用完畢，聯(lián)合卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020180)，血藥濃度-時間曲線下面積設(shè)為5，按血藥濃度-時間曲線下面積和肌酐清除率計算卡鉑的劑量，靜脈滴注，第1天使用完畢，或順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812)75 mg·m-2，第1～3天靜脈滴注，每21 d作為1個化療周期。EGFR-TKI聯(lián)合化療連用4～6個周期后，停止化療，繼續(xù)口服EGFR-TKI進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)所有患者均定期隨訪，末次隨訪時間截止至2021年4月31日，患者無1例失訪。所有患者以治療開始前最近的1次影像學(xué)檢查為基線，每治療2個療程復(fù)查胸腹部CT、腦部MRI等檢查。參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版[6]作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(complete response，CR)：患者咯血、胸悶等癥狀好轉(zhuǎn)，病灶完全消失至少1個月，無新發(fā)病灶；部分緩解(partial response，PR)：癥狀好轉(zhuǎn)，基線病灶最大徑之和減少30%，且維持時間超過1個月；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：患者主要臨床癥狀無明顯變化，腫瘤縮小30%以下或增大20%以下；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：患者臨床癥狀加重惡化，腫瘤病灶增大超過20%，或發(fā)現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR率和PR率之和。疾病控制率(disease control rates，DCR)為CR率、PR率和SD率之和。PFS定義為開始用藥到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間。根據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版對研究中出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行評估。在兩組患者進(jìn)展后對其石蠟包埋組織、外周血、腦脊液等再次采取二代測序技術(shù)(next generation sequencing，NGS)進(jìn)行肺癌靶基因的檢測，明確靶向藥物的耐藥機(jī)制。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用GraphPad 8.0.2統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗，并繪制生存曲線，計數(shù)資料以率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果A+T組ORR較C+T組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組臨床效果比較(n，%)

2.2 PFSC+T組的中位PFS(18.74個月)較A+T組的中位PFS(15.10個月)長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在21 L858R亞組中，C+T組的中位PFS(17.53個月)較A+T組的中位PFS(14.63個月)長，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在19del亞組中，C+T組的中位PFS(20.87個月)較A+T組的中位PFS(16.20個月)長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在具有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移亞組中，A+T組的中位PFS(18.90個月)較C+T組的中位PFS(15.89個月)長，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者在不同的亞組中PFS曲線

2.3 不良反應(yīng)A+T組患者在治療期間總不良反應(yīng)率[95.77%(68/71)]較C+T組的總不良反應(yīng)率[98.24%(112/114)]低。A+T組在治療期間胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率均較C+T組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C+T組在治療期間高血壓、皮膚反應(yīng)和蛋白尿的發(fā)生率均較A+T組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組肝毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 耐藥后進(jìn)展類型截至隨訪日期，A+T組患者共53例進(jìn)展，C+T組患者全部進(jìn)展，在兩組患者進(jìn)展后對其石蠟包埋組織、外周血、腦脊液等再次采取NGS進(jìn)行肺癌靶基因的檢測，發(fā)現(xiàn)主要突變位點以20外顯子(T790M)為主，其中A+T組的T790M突變率較C+T組高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。兩組患者進(jìn)展后均以原發(fā)病灶進(jìn)展為主(P>0.05)。見圖2。

表4 兩組患者的耐藥機(jī)制的對比[n(%)]

圖2 兩組患者治療后的進(jìn)展模式

3 討論

肺癌是目前臨床上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，其中NSCLC占到全部肺癌病例的85%[1]。在之前已經(jīng)有研究對化療聯(lián)合EGFR-TKI對NSCLC細(xì)胞增殖和存活產(chǎn)生協(xié)同抑制作用的潛在機(jī)制進(jìn)行了探索。有研究提出，聯(lián)合治療較單純TKI治療更能抑制細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，同時還能夠刺激細(xì)胞凋亡信號，聯(lián)合治療還能對一些和NSCLC的生長和進(jìn)展有關(guān)的信號通路產(chǎn)生抑制作用，例如PI3K/AKT信號、TGF-β信號、SAPK/JNK信號、脂多糖刺激/紫外線A誘導(dǎo)的MAPK信號、端粒酶信號和AMPK信號，這些信號通路可以部分解釋聯(lián)合治療對腫瘤增殖的協(xié)同抑制作用[7]。在NEJ009實驗中，結(jié)果提示EGFR-TKI聯(lián)合化療組的PFS和OS均優(yōu)于單藥TKI[4]。

新生血管的生長是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移必需的，已經(jīng)證實腫瘤微血管密度的增加與NSCLC的分期和預(yù)后密切相關(guān)。一直以來，VEGF都被認(rèn)為是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要因子，高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)，抑制VEGF通路是抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制。之前有研究稱，EGFR和VEGF享用共同的下游信號通路，同時在EGFR突變型NSCLC細(xì)胞中，EGFR的激活可能通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)[8]，VEGF也可以代替EGFR，通過激活PI3K/Akt通路促進(jìn)生存效應(yīng)支持腫瘤生長，并通過激活MAPK途徑促進(jìn)腫瘤增殖[5,9]。這為EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物治療提供了理論基礎(chǔ)。JO25567試驗是第1個在該領(lǐng)域開展的試驗，還有后來在ASCO會議上公布了實驗數(shù)據(jù)的NEJ026臨床試驗都相繼展示出厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組優(yōu)于單藥厄洛替尼組的結(jié)果，在NEJ026臨床試驗中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組患者的PFS顯著高于單獨接受厄洛替尼的患者[5]。

在本研究中，患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療，效果更加顯著，ORR高于EGFR-TKI聯(lián)合化療組。在不良反應(yīng)方面，A+T組以骨髓抑制、高血壓為主，而C+T組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝毒性更為常見，相比較而言，A+T組耐受性更好一些。但是兩組患者在中位PFS的對比上，僅在腦轉(zhuǎn)移亞組中，A+T組的PFS高于C+T組，這可能與貝伐珠單抗可以改變血管通透性進(jìn)而減輕患者腦水腫改善預(yù)后有關(guān)。

在一代、二代靶向藥物的應(yīng)用中，最終不可避免地都會出現(xiàn)耐藥，在其中以T790M突變更為常見，大約占60%，ARUA3研究證實了奧希替尼在T790M陽性的NSCLC患者中可以獲得較好的臨床療效，出現(xiàn)T790M突變的患者會從續(xù)貫奧希替尼中獲益[10-11]。而對于T790M陰性的患者，對于其的處理還存在一定的爭議，但是目前來說可能更以含鉑類化療為主[12]。在本研究中，A+T組患者在進(jìn)展后耐藥類型T790M突變率更高，這表明該類患者更容易從續(xù)貫治療中獲益。

綜上所述，由于治療時間長，C+T組的不良反應(yīng)會更嚴(yán)重一些，但是基本上可控。同時就患者的長期獲益來說，C+T可能更加優(yōu)于A+T方案。鑒于這項回顧性臨床研究樣本量小，還有待于更大樣本量的臨床研究證實。期待有更多更有效的藥物或聯(lián)合治療策略來進(jìn)一步改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，為患者帶來更多生存希望。