侯冬勤，李軍文，謝林娟，劉璇

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院，四川 成都 610075；2.成都市第一人民醫(yī)院 a.護理部;b.兒科，四川 成都 610041)

多重耐藥菌(multi-drug resistance bacteria，MDRO)是指臨床上對常規(guī)敏感的3類或3類以上的抗菌藥物同時出現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[1]，常見的MDRO有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌、 耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌等。WHO報告，每年估計有290萬的新生兒在出生后28 d內(nèi)死亡，其中有23%是由感染因素造成的[2]。近年來由于抗生素的升級使用，新生兒MDRO感染的發(fā)生率和耐藥性都呈快速增長趨勢[3]。新生兒MDRO感染是一直存在的問題，是NICU患兒最常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患兒發(fā)病率和死亡率增加的重要因素，延長了患兒的住院時間，增加其住院費用[4]。目前，關(guān)于新生兒MDRO感染危險因素的研究較多，但多為小樣本研究且結(jié)論不一。因此，本研究對新生兒MDRO感染的危險因素進行meta分析，以期為臨床識別高?；純汉皖A(yù)防MDRO感染的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為病例對照研究和隊列研究；(2)病例組是明確診斷為MDRO院內(nèi)感染且日齡<28 d的新生兒，包括單一類型MDRO感染的患兒，對照組是明確診斷為非MDRO感染的新生兒；(3)提供明確MDRO感染的確診方法或診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)暴露因素為可能相關(guān)的危險因素；(5)研究提供OR值(RR值)和95% CI。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(2)無對照組的文獻(xiàn)；(3)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)非中、英文文獻(xiàn)；(5)無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)新生兒MDRO感染危險因素的病例對照研究和隊列研究，檢索時限均為建庫至2021年1月18日。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，中文檢索詞包括新生兒、早產(chǎn)兒、足月兒、低出生體質(zhì)量兒、極低出生體質(zhì)量兒、超低出生體質(zhì)量兒、多重耐藥菌、多重耐藥、多藥耐藥、耐藥、危險因素、影響因素、相關(guān)因素、因素等；英文檢索詞包括：newborn、neonate、neonatal、premature、very low birth weight、low birth weight、multi-drug resistant、multi-drug resistant bacteria、multidrug resistance、drug resistance、microbial drug resistance、MDRO、risk factors、risk factor、dangerous factors、influencing factor、influence factors、relative factors、related factors、relevant factors、factors等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進一步閱讀全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、國家、研究類型、樣本量、涉及的MDRO、危險因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果。偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)采用紐卡斯卡-渥太華量表[5]。

1.5 統(tǒng)計分析方法采用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)分析的統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供95% CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，P>0.1，I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型；P<0.1，I2≥50%時，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析(α=0.05)。明顯的異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 537篇，剔重后獲得文獻(xiàn)1 383篇，閱讀題目和摘要初篩排除文獻(xiàn)1 334篇，進一步閱讀全文復(fù)篩排除文獻(xiàn)29篇，最終納入20個研究[6-25]，包括3 351例患兒。其中19個研究為病例對照研究[6-24]，1個為隊列研究[25]。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2、3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果

表1(續(xù))

表2 納入病例對照研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

表3 納入隊列研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果共納入20個研究。隨機效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，機械通氣、應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、體質(zhì)量<2 500 g是新生兒MDRO感染的危險因素，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，住院時間>14 d、聯(lián)合使用抗菌藥物、應(yīng)用抗菌藥物時間>7 d、腸外營養(yǎng)、頭孢菌素使用史、臍動脈置管是新生兒MDRO感染的危險因素。早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)與新生兒MDRO感染無關(guān)。見表4。

表4 新生兒MDRO感染危險因素的Meta分析匯總結(jié)果

3 討論

既往研究表明，新生兒住院時間的延長會增加其MDRO感染的風(fēng)險，本研究也得出類似結(jié)論[26]。聯(lián)合使用抗菌藥物是新生兒MDRO感染的危險因素。孫建梅等[27]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用抗菌藥物的種類越多，發(fā)生耐藥菌感染的風(fēng)險也就越大，與本研究結(jié)果一致。應(yīng)用碳青霉烯類抗生素和頭孢菌素也是新生兒MDRO感染的重要危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，先前使用的抗生素，特別是第3代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素，是臨床耐藥性產(chǎn)生的關(guān)鍵[28-29]。van Loon等[30]的系統(tǒng)評價也證實碳青霉烯類抗生素的使用與CRE的定植或感染有顯著關(guān)系。此外，Singh等[31]的研究證明長期應(yīng)用抗菌藥物與MDRO感染的發(fā)生密切相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗菌藥物時間>7 d可能是新生兒MDRO感染的危險因素。長期使用抗菌藥物易使患兒自身的菌群失調(diào)，誘發(fā)耐藥菌的產(chǎn)生[32]。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范抗菌藥物的使用。

機械通氣、腸外營養(yǎng)、臍動脈置管等侵入性操作是新生兒MDRO感染的重要因素，這可能是由于侵入性操作容易損傷患兒機體的正常屏障，利于病原菌的侵襲，增加了患兒MDRO感染的機會。美國醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)也表明，侵入性操作是普遍引起醫(yī)院感染及細(xì)菌耐藥的重要原因。因此，臨床應(yīng)盡可能減少患兒的侵入性操作，注意手衛(wèi)生，密切關(guān)注高危患兒的細(xì)菌菌群變化。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量<2 500 g是新生兒MDRO感染的危險因素，這可能與低體質(zhì)量兒器官發(fā)育不成熟、免疫系統(tǒng)不完善、容易感染病原菌有關(guān)[33]。

本研究的局限性：(1)本研究只納入了中、英文獻(xiàn)，且僅納入已發(fā)表文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，存在一定的語言和發(fā)表偏倚；(2)納入研究為病例對照研究或隊列研究，受研究設(shè)計所限，選擇、測量等偏倚無法避免；(3)本研究僅對部分危險因素的OR值進行了合并，部分危險因素由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量有限，無法進行合并分析；(4)患兒的基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，研究無法根據(jù)其病情進行具體的分層分析，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，住院時間>14 d、聯(lián)合使用抗菌藥物、機械通氣、應(yīng)用碳青霉烯類抗生素、體質(zhì)量<2 500 g、應(yīng)用抗菌藥物時間>7 d、腸外營養(yǎng)、有頭孢菌素使用史、臍動脈置管可能是新生兒MDRO感染的危險因素。受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進行驗證。