孫方方 閆婧 吳國(guó)鋒

放射治療(radiation therapy，RT)作為頭頸部腫瘤治療的重要方法之一，近年來(lái)隨著技術(shù)不斷革新使得患者的術(shù)后生存率有了極大提高[1]，例如RT治療作為鼻咽癌的首選治療方法且預(yù)后良好(I期鼻咽癌5 年生存率達(dá)到80%～90%)，但是文獻(xiàn)報(bào)道80%以上的頭頸部腫瘤放療患者會(huì)出現(xiàn)明顯的口腔并發(fā)癥[2]。近年來(lái)三維適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等新型放療技術(shù)的臨床應(yīng)用普及減少了頭頸部腫瘤放療并發(fā)癥的發(fā)生。醫(yī)生可以術(shù)前精準(zhǔn)標(biāo)記需要放射治療的腫瘤組織范圍(靶區(qū))并使照射劑量集中在此區(qū)域，而使距離靶區(qū)越遠(yuǎn)的正常人體組織所受照射劑量越低。為此，頭頸部腫瘤放療需要為患者設(shè)計(jì)制作個(gè)性化的人工裝置即口腔放療支架，將健康口腔組織盡量推離放療照射靶區(qū)，從而達(dá)到減小組織受損、保護(hù)口腔功能的目的。本文將對(duì)口腔放療定位支架的臨床背景、技術(shù)現(xiàn)狀、存在問(wèn)題等進(jìn)行具體講解，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行介紹。

1 頭頸部腫瘤放療技術(shù)

1.1 頭頸部腫瘤概況

頭頸部腫瘤(head & neck cancers,HNCs)發(fā)病率位居人類所有腫瘤疾病的第8位，約占人體全部腫瘤病例數(shù)的5%[1]。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)[1]全球每年新增頭頸部腫瘤患者83 萬(wàn)例、死亡43 萬(wàn)例(圖1)，我國(guó)每年新增22.5 萬(wàn)例、死亡10.3 萬(wàn)例[2]，按發(fā)病率從高到低排序前五的臨床類型依次為口腔癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌和唾液腺癌(圖1)[3]，其中全世界80%的鼻咽癌病例發(fā)生在我國(guó)(每年新增患者5.1 萬(wàn)余例)[4]，嚴(yán)重危害人民群眾的生命健康和生活質(zhì)量。

圖1 頭頸部腫瘤主要臨床類型及其每年發(fā)病情況

1.2 放射治療技術(shù)概述

早期放療技術(shù)僅能對(duì)人體表淺腫瘤(例如皮膚癌等)進(jìn)行治療[5]，1959年學(xué)者Takahashi首次提出原體照射(conformation radiotherapy technique，CRT)的新概念，創(chuàng)立了用多葉準(zhǔn)直器對(duì)人體深部腫瘤實(shí)現(xiàn)適形放射治療的技術(shù)(即3D-CRT技術(shù))，實(shí)現(xiàn)了放療照射野的形狀與腫瘤病變相一致(即放射治療的“三維適形”)。1976年CT數(shù)據(jù)開(kāi)始應(yīng)用于臨床放射治療中靶區(qū)劑量設(shè)計(jì)規(guī)劃[6]，學(xué)者Bjarngard[7](1977 年)等進(jìn)一步提出三維適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)的技術(shù)概念，1994 年美國(guó)德州貝勒醫(yī)學(xué)院臨床最早使用此項(xiàng)技術(shù)并獲成功[8]，其后IMRT技術(shù)逐漸發(fā)展成為現(xiàn)代頭頸部腫瘤放療的主流技術(shù)。

由于采用了精確的體位固定和立體定位技術(shù)，IMRT技術(shù)提高了放療的定位精度、擺位精度和照射精度。通過(guò)醫(yī)生在定位CT上標(biāo)記腫瘤所在的三維靶區(qū)，保證靶區(qū)內(nèi)的照射劑量和靶區(qū)周圍敏感組織的耐受劑量，計(jì)算機(jī)通過(guò)逆向計(jì)算給出實(shí)現(xiàn)該結(jié)果的方法和參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)了治療計(jì)劃的自動(dòng)最佳優(yōu)化(圖2)。在這種放療技術(shù)的治療中，正常組織距離靶區(qū)越遠(yuǎn)，受照劑量越小，損傷越小。但是頭頸部腫瘤由于組織器官眾多、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，正常組織與腫瘤放療靶區(qū)的距離較近，放療后口腔并發(fā)癥發(fā)生率極高[9-13](常見(jiàn)表現(xiàn)為急性黏膜炎，口干癥，張口受限，味覺(jué)改變，放射性骨髓炎，放射性齲齒等)(圖3)，極大影響了患者的治療配合和生存質(zhì)量。

圖2 IMRT術(shù)前勾畫(huà)標(biāo)記三維靶區(qū)及等劑量線圖(圖中顯示結(jié)合CT斷層影像數(shù)據(jù)標(biāo)記放療靶區(qū)等劑量線圖，不同顏色代表劑量高低程度)

圖3 口腔放療并發(fā)癥

2 口腔放療支架技術(shù)

頭頸部腫瘤放療需遵循“兩個(gè)最大”的原則(即“最大劑量照射腫瘤組織、最大程度保護(hù)正常組織”)，因此口腔放療支架設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)滿足“兩個(gè)利于”的臨床要求：即“利于醫(yī)師勾畫(huà)靶區(qū)、利于患者佩戴使用”。作者2007～2008 年曾在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)系統(tǒng)學(xué)習(xí)了該項(xiàng)技術(shù)，并與南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院長(zhǎng)期合作開(kāi)展相關(guān)工作(年均口腔放療支架病例200 余例)。鑒于目前國(guó)外文獻(xiàn)中對(duì)于口腔放療支架種類描述不一、命名各異，為了便于臨床應(yīng)用，作者提出主要按照治療用途和牙列缺損情況，將常用口腔放療支架歸納為“兩類四型”(圖4)：第一類為口腔定位支架，第二類為口腔防護(hù)支架(每類各包括全牙列與部分牙列2 個(gè)亞類)。

圖4 作者歸納提出的口腔放療支架分類法示意圖

2.1 口腔定位支架技術(shù)

口腔定位支架(oral position stents)是頭頸部腫瘤臨床最常用的放療支架類型，其技術(shù)原理是通過(guò)人工裝置將正常健康口腔組織盡量推(或壓)離放療照射的靶區(qū)，從而減少或避免其遭受不必要的射線輻射。1965年Santiago[14]最早報(bào)道了此項(xiàng)技術(shù)，他為下頜牙齦癌患者設(shè)計(jì)制作了一個(gè)定位支架，用于口內(nèi)固定射線球管擺放位置并同時(shí)推開(kāi)舌體遠(yuǎn)離照射路徑。IMRT技術(shù)因其術(shù)前可以精確確定放療靶區(qū)范圍，因此更加適合采用口腔定位支架來(lái)進(jìn)行防護(hù)。2005年愛(ài)爾蘭學(xué)者M(jìn)acathey等[15]首先報(bào)道了現(xiàn)代放療中基于距離防護(hù)的個(gè)性化口腔定位支架(Radiation position stent)技術(shù)，國(guó)內(nèi)2007年[16]中山大學(xué)腫瘤中心也報(bào)道應(yīng)用該技術(shù)進(jìn)行鼻咽癌患者的放射治療。口腔定位支架作為一種無(wú)創(chuàng)傷性的可摘式放療護(hù)具，能夠有效分隔定位上下頜牙列，按照治療要求實(shí)現(xiàn)壓舌、推舌、推頰或同時(shí)兼具上述功能(圖5～7)，這樣減少了舌、牙齒以及唾液腺體所受照射劑量，幫助減輕黏膜炎，口干癥，齲病，味覺(jué)變化等放療口腔并

圖5 壓舌型口腔定位支架(I型，鼻咽癌患者)

圖6 壓舌型口腔定位支架(II型，半側(cè)上頜骨缺損患者)

圖7 “推舌+推頰型”口腔定位支架(I型，口底癌患者)

發(fā)癥的嚴(yán)重程度；同時(shí)口腔定位支架也能保證患者張口狀態(tài)的穩(wěn)定，有利于放療靶區(qū)目標(biāo)治療效果的實(shí)施。Goel等[17]多項(xiàng)臨床研究證實(shí)使用口腔定位支架放療術(shù)后口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度顯著減輕并且發(fā)生嚴(yán)重黏膜炎的時(shí)間有所推遲。學(xué)者Priyanka等[18]和Goel等[17]等也證實(shí)口腔定位支架在預(yù)防口干癥方面具有積極的臨床作用。

2.2 口腔防護(hù)支架技術(shù)

口腔防護(hù)支架(oral shielding stents)的技術(shù)原理是通過(guò)設(shè)置含鉛等阻射材料等屏蔽吸收放療射線，使得位于其后的正常口腔健康組織盡量不受到照射。早期放療技術(shù)以球管直線照射技術(shù)為主，因此該類口腔防護(hù)支架應(yīng)用較多，但隨著三維適形放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用該技術(shù)已臨床較為少見(jiàn)，目前主要適用于頭面部比較表淺的惡性腫瘤(例如頰部、鼻部等處的基底細(xì)胞癌等)治療。圖8是作者為一例左頰部皮膚基底細(xì)胞癌患者制作的口腔放療支架，支架裝置結(jié)構(gòu)包括一個(gè)部分牙列樹(shù)脂牙合墊及其左側(cè)牙列頰側(cè)的框形結(jié)構(gòu)，然后熔融適量低熔點(diǎn)牙科合金灌注入框形區(qū)域形成設(shè)計(jì)厚度的金屬鉛盾，這樣戴入后放療時(shí)射線被鉛盾材料有效吸收，能夠避免牙齒、牙齦等正常口腔組織器官受到有害輻射。

圖8 “鉛盾”口腔防護(hù)支架(I型，頰部皮膚基底細(xì)胞癌患者)制作過(guò)程

3 技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

3.1 應(yīng)用現(xiàn)狀

大量臨床文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)個(gè)性化的口腔放療定位支架能夠降低頭頸部腫瘤放療過(guò)程中正常組織的受照劑量，從而顯著降低其口腔并發(fā)癥的發(fā)生[16-18]，因此在發(fā)達(dá)國(guó)家口腔放療支架技術(shù)已經(jīng)成為頭頸部腫瘤治療中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)技術(shù)。但是，在我國(guó)該項(xiàng)技術(shù)臨床應(yīng)用尚不普及，大多數(shù)放療中心僅采用患者口咬醫(yī)用注射器、軟木塞等簡(jiǎn)陋方法進(jìn)行治療，存在著放療定位重復(fù)性差、推擋效果不理想、患者舒適性差等問(wèn)題。分析其中原因，作者認(rèn)為主要是由于以下兩點(diǎn)導(dǎo)致：一是缺乏有效聯(lián)合診療機(jī)制：我國(guó)放療醫(yī)師與口腔醫(yī)師間有效協(xié)作溝通亟待加強(qiáng)，大多數(shù)地區(qū)尚未建立關(guān)于頭頸部腫瘤專病的雙向快捷轉(zhuǎn)診機(jī)制。國(guó)際上規(guī)范的頭頸部腫瘤放療診療流程應(yīng)該包括放療術(shù)前患者口腔健康檢查、口腔疾病診治、口腔放療護(hù)具設(shè)計(jì)制作、放療術(shù)中及術(shù)后口腔并發(fā)癥的對(duì)癥處理等序列治療內(nèi)容，這就需要放療中心與口腔科之間有效溝通密切合作，以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者的全生命周期口腔健康管理與維護(hù)。另一方面國(guó)內(nèi)僅少數(shù)口腔?？漆t(yī)院能夠開(kāi)展口腔放療支架業(yè)務(wù)，廣大口腔科醫(yī)師和義齒加工中心也需要學(xué)習(xí)掌握常用口腔放療支架的基本制作方法，這樣利于各地放療醫(yī)師轉(zhuǎn)診和腫瘤患者就近就醫(yī)，共同推進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)在我國(guó)的臨床普及。二是缺少高效設(shè)計(jì)制作手段：現(xiàn)有口腔放療支架技術(shù)方法繁瑣冗長(zhǎng)、以手工制作為主，患者等候時(shí)間長(zhǎng)(至少3 個(gè)工作日)，其臨床流程基本與普通可摘局部義齒相似，包括了制取口腔印模、灌制石膏模型、記錄轉(zhuǎn)移頜位關(guān)系、制作支架蠟型、裝盒充膠、打磨拋光等一系列過(guò)程。此外頭頸部腫瘤放療一般包括數(shù)十次治療、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月時(shí)間，在此期間患者特別需要注意保護(hù)好支架不受損壞或遺失。因?yàn)橐坏┛谇欢ㄎ恢Ъ軄G失，新制作支架不可能與原支架形態(tài)結(jié)構(gòu)相同，這樣就會(huì)導(dǎo)致患者放射固定位置發(fā)生變化迫使治療中止，需要重新進(jìn)行CT定位、勾畫(huà)靶區(qū)設(shè)計(jì)等操作，嚴(yán)重影響患者的放射治療進(jìn)程。

3.2 技術(shù)展望

針對(duì)目前本領(lǐng)域存在的問(wèn)題，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面修復(fù)專委會(huì)已經(jīng)牽頭組織開(kāi)展全國(guó)范圍內(nèi)的頭頸部腫瘤放療技術(shù)專項(xiàng)工作，在其最近召開(kāi)的2021學(xué)術(shù)年會(huì)上邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)權(quán)威腫瘤放療專家專題講座，并將推廣口腔放療支架技術(shù)、制定口腔放療護(hù)具臨床指南列入本屆專委會(huì)的工作任務(wù)，在未來(lái)3 年內(nèi)聯(lián)合放療醫(yī)師共同普及該項(xiàng)臨床技術(shù)。同時(shí)最新的數(shù)字化先進(jìn)技術(shù)也正改變傳統(tǒng)口腔放療支架制作方法，2017年美國(guó) MD Anderson Cancer Center 的WILKE等[19]和上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院的丁繼平等[20]率先報(bào)道了聯(lián)合使用多種商用工業(yè)與牙科軟件設(shè)計(jì)口腔放療定位支架的工作。作者自2019 年開(kāi)始與南京前知智能科技有限公司合作，成功開(kāi)發(fā)出國(guó)際上首款面向頭頸部腫瘤放療的口腔支架設(shè)計(jì)專用軟件。該軟件采用計(jì)算機(jī)模塊化虛擬設(shè)計(jì)方法、基于云端集成定制平臺(tái)加工模式，使得支架設(shè)計(jì)時(shí)間極大縮短(15 min/副)、實(shí)現(xiàn)自動(dòng)制作加工(3D打印當(dāng)日完成)、制作精度量級(jí)提升(100±0.1) mm。該技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)支架的無(wú)限復(fù)制加工，即使患者在放療過(guò)程中支架不慎丟失或損壞，數(shù)小時(shí)內(nèi)就可以復(fù)制一副原樣支架，不會(huì)影響患者的放療進(jìn)程。因此，未來(lái)依托中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面修復(fù)專委會(huì)平臺(tái)，基于新型口腔放療支架設(shè)計(jì)軟件和集成定制平臺(tái)努力工作，將能盡快彌補(bǔ)我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家在此領(lǐng)域的臨床差距，甚至有望實(shí)現(xiàn)技術(shù)上的“彎道超車”。