李 健 白文佩* 江 波 白櫟然 吳鳳云

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100038； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心，北京 100070； 3. 航空總醫(yī)院健康管理中心，北京100012)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)主要包括排卵障礙、多囊卵巢、高雄激素血癥，是育齡女性不孕最常見(jiàn)的原因，研究[1-2]顯示國(guó)內(nèi)PCOS發(fā)生率為8.25%，不孕率為27.8%，PCOS占無(wú)排卵性不孕癥的50%～70%。

PCOS患者中超重/肥胖患病率從20世紀(jì)90年代的51%上升到現(xiàn)在的74%[3]，超重/肥胖比例逐年增高，而超重/肥胖會(huì)影響PCOS的表型表達(dá)，并加劇新陳代謝紊亂(胰島素抵抗、高血脂、脂肪肝)，影響女性的生殖功能(月經(jīng)紊亂、雄激素升高)[4]。

根據(jù)國(guó)際指南[5]，體質(zhì)量管理是PCOS的一線治療策略，尤其是對(duì)于超重/肥胖患者。但是，傳統(tǒng)的飲食干預(yù)措施和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的方法持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且難以堅(jiān)持，效果并不理想。生酮飲食是一種高脂肪、蛋白質(zhì)充足、低碳水化合物的飲食，可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)性酮癥[6]，在超重/肥胖患者中，與其他均衡飲食相比，生酮飲食可以更有效地減重并降低體脂率[7]。

研究[8-9]顯示生酮飲食可改善女性月經(jīng)紊亂狀況，但對(duì)于生酮飲食后妊娠的相關(guān)隨訪較少。此外亞洲女性的脂肪分布與歐美女性不同，向心型肥胖的趨勢(shì)更明顯。本研究旨在評(píng)估生酮飲食對(duì)中國(guó)女性月經(jīng)及生育力的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2020年1月期間就診首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院患有PCOS的超重/肥胖女性。PCOS的診斷是基于修訂后的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[10]:①稀發(fā)或無(wú)排卵;②高雄激素臨床表現(xiàn)和或高雄激素血癥;③超聲表現(xiàn)為多囊卵巢，符合上述3項(xiàng)中任意2項(xiàng)，并排除其他高雄疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素腫瘤、庫(kù)欣綜合征。本試驗(yàn)經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批編號(hào)2018-19)，參與者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①確診PCOS;②年齡為18～50歲;③體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為24.0～32.5 kg/m2;④體脂率≥28%;⑤3個(gè)月內(nèi)無(wú)生育需求;⑥所有參與者均獲得書(shū)面知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)代謝相關(guān)疾病: 肉毒堿缺乏病、中鏈?；摎涿溉狈ΠY、丙酮酸羧化酶缺乏癥、卟啉病等; (2)內(nèi)外科合并癥：泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎衰竭病史或嚴(yán)重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴(yán)重糖尿病、活動(dòng)性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴(yán)重心腦血管疾病等;(3)近3個(gè)月使用激素避孕藥或抗癲癇藥;(4)孕期或哺乳期。

1.2 干預(yù)方法

所有患者按照PCOS生酮飲食治療臨床路徑[11]給予規(guī)范生酮飲食干預(yù)： 生酮飲食采用“柔性生酮”方式，即1～2周逐步增加脂肪供能比；碳水化合物攝入量50 g/d，生酮飲食3大營(yíng)養(yǎng)素供能比為脂肪占70%～75%，碳水化合物占3%～5%，蛋白質(zhì)占 20%～27%。每日所需熱量由體成分分析的基本代謝率計(jì)算，然后由專業(yè)的生酮營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患者的飲食喜好調(diào)整食譜。在為期12周的干預(yù)期間，由營(yíng)養(yǎng)師、醫(yī)生組成的隨訪小組通過(guò)微信聯(lián)系患者，通過(guò)每天測(cè)體質(zhì)量、尿酮體來(lái)監(jiān)測(cè)患者對(duì)飲食方案的依從性，尿酮體4+代表依從性良好；通過(guò)每周測(cè)血酮濃度來(lái)監(jiān)測(cè)生酮飲食過(guò)程的安全性，血酮濃度≤4 mol/L代表體內(nèi)酮體處于安全范圍[12]。

所有患者被要求在飲食的基礎(chǔ)上采取抗阻運(yùn)動(dòng):運(yùn)動(dòng)頻率為每周不少于3次，運(yùn)動(dòng)時(shí)間為每次不少于15 min，以保持骨密度和肌肉質(zhì)量，不建議進(jìn)行劇烈的有氧運(yùn)動(dòng),以防止膝關(guān)節(jié)受損。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目及隨訪內(nèi)容

所有患者在基線和第12周都進(jìn)行了詳細(xì)的人體測(cè)量(體質(zhì)量、身高、BMI)、身體成分分析、血液激素濃度檢測(cè)，月經(jīng)及生育調(diào)查問(wèn)卷。主要隨訪指標(biāo)是月經(jīng)周期、妊娠及分娩時(shí)間。次要指標(biāo)包括體成分分析、女性激素6項(xiàng)、分娩方式，妊娠期并發(fā)癥，新生兒出生體質(zhì)量。

采用生物阻抗分析儀(InbodyCo公司，韓國(guó))對(duì)體脂百分比(body fat percentage, BFP)、內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area, VFA)進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例基本特征

共納入52例患者，中位年齡29(23～39) 歲，診斷PCOS中位時(shí)間5(1～8)年，中位身高165(155～177) cm，平均體質(zhì)量(75.40±9.74) kg，平均BMI(27.74±2.83) kg/m2。

2.2 患者體質(zhì)量變化

患者生酮飲食干預(yù)12周后，平均減重(9.91±4.32) kg，體質(zhì)量下降12.96%，體質(zhì)量指數(shù)下降12.96%，體脂百分比下降19.32%，內(nèi)臟脂肪面積下降24.61%,詳見(jiàn)表1。

表1 患者生酮飲食前后體成分各項(xiàng)指標(biāo)變化Tab.1 Changes in body composition before and after

2.3 患者月經(jīng)周期變化

生酮飲食干預(yù)12周后患者月經(jīng)紊亂率由71.15%降至21.15%，干預(yù)前月經(jīng)紊亂37例患者中有26例月經(jīng)恢復(fù)正常，月經(jīng)紊亂改善率為70.27%(表2)。

表2 生酮飲食干預(yù)前后月經(jīng)情況

生酮飲食干預(yù)12周后，患者月經(jīng)周期由平均74.71 d降至31.44 d，縮短45.30%。LH/FSH比值較干預(yù)前顯著下降，雄激素也有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余指標(biāo)無(wú)顯著變化,詳見(jiàn)表3。

表3 患者生酮飲食前后月經(jīng)周期和激素濃度變化

2.4 患者妊娠情況

入組患者中有生育需求但尚未懷孕患者29例，干預(yù)后15例懷孕，均為月經(jīng)稀發(fā)伴排卵障礙患者，干預(yù)后經(jīng)超聲監(jiān)測(cè)恢復(fù)排卵后妊娠，其中1例發(fā)生胚胎停育，另14例均妊娠至足月，妊娠率51.72%，活產(chǎn)率48.28%(表4)。另14例干預(yù)后尚未妊娠，原因?yàn)楹喜⑤斅压芑蚰蟹骄寒惓５纫蛩亍?/p>

表4 生酮飲食干預(yù)前后妊娠情況

分娩者妊娠時(shí)間距離生酮飲食干預(yù)結(jié)束2.4(0.5～10)個(gè)月，其中有6例為生酮結(jié)束后第1個(gè)月即妊娠，分娩平均孕周(39.00±1.13)周，分娩方式：陰道分娩占85.71%(12/14)，剖宮產(chǎn)占21.43%(3/14)，新生兒出生平均體質(zhì)量為(3.26±0.48) kg。

孕期合并癥：孕期出現(xiàn)妊娠期高血壓1例，占7.14%(1/14)，該患者孕前無(wú)高血壓病史，孕后血壓波動(dòng)于(140～150) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)/(80～90) mmHg，尿蛋白陰性,故診斷妊娠期高血壓；孕期出現(xiàn)妊娠期糖尿病2例，占14.29%(2/14)，兩例患者孕前均無(wú)糖尿病病史，孕24周糖耐量試驗(yàn)提示異常,因此診斷妊娠期糖尿病，后飲食調(diào)整，血糖控制良好，未行胰島素治療。14例患者中無(wú)妊娠劇吐、巨大兒、低出生體質(zhì)量?jī)旱群喜Y出現(xiàn)。

3 討論

PCOS對(duì)女性內(nèi)分泌及生育功能影響較大，尤其是在超重/肥胖患者中，月經(jīng)紊亂者比例較高。研究[13-15]指出中國(guó)PCOS流行特征可以概括為“三高一低”，即發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發(fā)代謝綜合征比率高和重視程度低。

生酮飲食已被證實(shí)[16]是有效的體質(zhì)量管理策略，可能的機(jī)制是由于蛋白質(zhì)的飽腹感增強(qiáng)，酮體的直接食欲抑制作用以及控制食欲的幾種激素(如生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素)濃度的變化[14]。

本研究結(jié)果與以前的研究[16-17]結(jié)果一致。Mavropowlos等[17]研究中，PCOS患者在24周內(nèi)采用生酮飲食，體質(zhì)量減輕了12.1%，BMI降低了4.0 kg/m2。本研究為期12周，患者的體質(zhì)量平均降低了13.20%，BMI平均降低了13.19%，這支持了生酮飲食可導(dǎo)致體質(zhì)量減輕的假說(shuō)。在本研究中，患者在較短的時(shí)間內(nèi)體質(zhì)量減輕更多，同時(shí)體內(nèi)脂肪百分比(-19.32%)，內(nèi)臟脂肪面積(-24.61%)均有顯著降低，這些發(fā)現(xiàn)表明，生酮飲食是減少內(nèi)臟脂肪的有效方法，因此更適合向心性肥胖的亞洲女性。

研究[8]顯示,生酮飲食可以改善PCOS患者月經(jīng)不調(diào)癥狀、改善生殖功能，提高生育力，但是對(duì)生酮飲食后妊娠隨訪較少，何時(shí)妊娠，目前尚無(wú)定論。本研究隨訪了生酮飲食后足月分娩患者14例，妊娠距離生酮飲食結(jié)束時(shí)間平均2.4個(gè)月，其中有6例為生酮結(jié)束后第1個(gè)月即妊娠，這些患者孕早期并未觀察到妊娠劇吐及尿酮陽(yáng)性，證實(shí)退酮后立即懷孕是安全的。15例患者中，有1例發(fā)生胚胎停育，發(fā)生率為6.67%，低于正常人群早期流產(chǎn)發(fā)生率10%[18]；此外，妊娠期糖尿病發(fā)生率為14.29%，低于全球妊娠婦女患病率17%[19]。妊娠高血壓疾病發(fā)生率為7.14%，低于正常人群發(fā)生率12%[20]，無(wú)妊娠劇吐、巨大兒、低出生體質(zhì)量?jī)旱群喜Y。以上結(jié)果提示生酮飲食可以減少孕期肥胖相關(guān)合并癥，并且不增加妊娠劇吐、低出生體質(zhì)量?jī)?、早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

超重/肥胖PCOS患者往往存在月經(jīng)稀發(fā)及排卵障礙，因此不孕率高，傳統(tǒng)治療方法包括促排卵治療或試管嬰兒，在一項(xiàng)超過(guò)1 500名PCOS不孕患者輔助生殖的研究[21]中顯示，冷凍胚胎移植的活產(chǎn)率為49%，本研究生酮飲食干預(yù)后，超重/肥胖PCOS患者妊娠率為51.72%，活產(chǎn)率為48.28%，與輔助生殖后活產(chǎn)率相接近，但生酮飲食后妊娠是自然受孕過(guò)程，患者更易接受。因此對(duì)于排卵障礙性不孕的超重/肥胖PCOS患者，生酮飲食是一種有效的助孕方法。

這項(xiàng)研究的結(jié)果令人鼓舞，然而，仍存在一些局限性：本研究樣本量較小，僅為觀察性研究，后期還需要擴(kuò)大樣本量，設(shè)立常規(guī)治療對(duì)照組來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證生酮飲食在提高生育力方面的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，生酮飲食可以明顯改善超重/肥胖PCOS女性的月經(jīng)周期，提高受孕率，并減少因肥胖導(dǎo)致的孕期合并癥，降低剖宮產(chǎn)率。因此生酮飲食有望成為有生育需求的超重/肥胖PCOS女性新的治療選擇。