蔣銘心 蘇 瑤 熊天宇 葉小波 靳 松 邢念增 金木蘭 楊敏福* 牛亦農(nóng),6*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)泌尿外科研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科,北京 100020；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,北京 100020;3.清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院泌尿外科,北京 102218；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100021；5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病理科,北京 100020; 6.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院泌尿外科,北京 100038)

在全球，前列腺癌位居男性癌癥發(fā)病率第二位、病死率第五位。據(jù)統(tǒng)計，2018年前列腺癌全球新發(fā)病例約127.6萬例，死亡病例約35.9萬例[1]。根治性前列腺切除術(shù)或放射治療(以下簡稱放療)是器官局限性及局部進展期前列腺癌的標(biāo)準治療選擇。對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌，雄激素剝奪療法是最主要的標(biāo)準治療方式[2-3]，而針對原發(fā)灶的局部治療，目前仍存在爭議，一些回顧性研究[4-9]表明,減瘤性根治性前列腺切除術(shù)具有可行性，并能給患者帶來生存獲益。本研究旨在對行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)的骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的臨床療效進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病案系統(tǒng)收集2010年1月至2021年7月于泌尿外科住院手術(shù)治療的前列腺癌患者的臨床資料，從中篩選出全身骨掃描提示存在異常的181例患者。一名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生對這部分患者的骨掃描結(jié)果重新閱片,其中97例結(jié)合電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或者磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI),明確存在骨轉(zhuǎn)移灶的共計34例，時間跨度為2012年2月至2021年6月。研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準，批準編號：2021-科-495。

1.2 手術(shù)方法

患者全身麻醉，仰臥位，頭高腳低，常規(guī)消毒鋪巾，留置F18雙腔尿管，臍下切口示指鈍性分離腹膜外間隙，置入球囊擴張器擴大腹膜外空間，置入腹腔鏡，以臍為頂點分別于臍下雙側(cè)腹直肌外緣、髂前上棘內(nèi)側(cè)分別置入12 mm和5 mm套管(Trocar)，清掃前列腺表面脂肪組織，打開雙側(cè)盆筋膜，游離至前列腺尖部，縫扎陰莖背深靜脈復(fù)合體(dorsal vascular complex，DVC)。分離膀胱頸與前列腺交界，靠近前列腺底部剪開膀胱頸，保留膀胱頸口，向上提起前列腺底部，分離出雙側(cè)輸精管及精囊，切斷雙側(cè)輸精管。游離至前列腺尖部，注意保護直腸，處理雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶，切開恥骨前列腺韌帶及DVC，暴露并切斷尿道，完整切除前列腺、精囊及部分輸精管。根據(jù)個體情況由術(shù)者決定是否清掃雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)，在導(dǎo)尿管引導(dǎo)下使用3-0可吸收線連續(xù)縫合尿道與膀胱頸，常規(guī)留置引流管，關(guān)閉切口，術(shù)后留置導(dǎo)尿。

1.3 觀察與隨訪指標(biāo)

記錄患者基線資料[包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、東部腫瘤協(xié)作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分等]、圍手術(shù)期數(shù)據(jù)、病理結(jié)果。對患者進行隨訪，記錄術(shù)后前列腺特異抗原(prostate specific antigen, PSA)變化情況及骨掃描復(fù)查結(jié)果,記錄遠期預(yù)后情況。無生化進展生存期(biochemical progression-free survival，BPFS)定義為從手術(shù)當(dāng)天開始到出現(xiàn)PSA生化進展的時間?？偵嫫?overall survival，OS)為患者自手術(shù)當(dāng)天開始至死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

本研究中34例骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受了減瘤性根治性前列腺切除術(shù)，包括1例開放手術(shù)和33例腔鏡手術(shù)，基本臨床特征總結(jié)于表1。2例患者因最高PSA>1 000 ng/mL未行前列腺穿刺活檢,另有1例患者前列腺穿刺活檢Gleason評分數(shù)據(jù)缺失。22例患者術(shù)前進行了內(nèi)分泌治療，中位內(nèi)分泌治療時間7.5個月，其中12例患者術(shù)前PSA下降至1 ng/mL以下。6例患者術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃，余平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目9個，8例患者淋巴結(jié)陽性，中位淋巴結(jié)陽性數(shù)目4.5個。因內(nèi)分泌治療后反應(yīng)，1例患者術(shù)后病理陰性，無法判斷病理T分期和Gleason評分,另有2例患者僅無法判斷術(shù)后病理Gleason評分。

表1 患者的臨床資料

2.2 手術(shù)并發(fā)癥情況

術(shù)后1個月內(nèi)9例患者出現(xiàn)≥1種并發(fā)癥，其中淋巴瘺1例，尿瘺1例，泌尿系感染2例，尿失禁6例，均為Clavien-Dindo Ⅰ～Ⅱ級。6例尿失禁的患者術(shù)后3個月時尿控功能基本恢復(fù)，無須使用尿墊。

2.3 生存預(yù)后情況

中位隨訪時間29.0個月，2年總生存率85.9%。所有患者術(shù)后都進行了內(nèi)分泌治療，中位無生化進展時間75.0個月，2年無生化進展生存率63.9%。單因素分析發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(P=0.021)、切緣陽性/陰性 (P=0.049)是影響無生化進展生存期的危險因素。進一步分組比較發(fā)現(xiàn),骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥5組患者的平均BPFS為28.1個月，而骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<5組的患者平均BPFS為63.2個月(P=0.012,圖1)；切緣陽性組患者的平均BPFS為34.8個月，而切緣陰性組患者的平均BPFS為70.3個月(P=0.029,圖2)。在多變量危險因素分析中(表2)，切緣陽性/陰性與BPFS顯著相關(guān)(P=0.026)，是獨立危險因素。

圖1 Kaplan-Meier估計骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥5與<5兩組患者的無生化進展生存期 Fig.1 Kaplan-Meier estimates of BPFS in patients with bone metastasis ≥5 or<5BPFS: biochemical progression-free survival.

圖2 Kaplan-Meier估計切緣陽性和陰性兩組患者的無生化進展生存期 Fig.2 Kaplan-Meier estimates of BPFS in patients with positive or negative surgical marginsBPFS: biochemical progression-free survival.

表2 患者無生化進展生存期的危險因素分析 Tab.2 Analysis of risk factors for BPFS of patients

3 討論

轉(zhuǎn)移性前列腺癌是嚴重影響前列腺癌患者預(yù)后的重要疾病階段。由于前列腺癌起病隱匿，早期多無明顯癥狀，往往初次診斷時就已發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常見骨轉(zhuǎn)移。在美國，轉(zhuǎn)移性前列腺癌僅占新發(fā)前列腺癌的5%～6%[10]，而在我國，這一比例卻高達54%[11]，雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌最廣泛使用的基礎(chǔ)療法，但隨著疾病進展，多數(shù)將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，5年總體生存率不足30%[12]。原發(fā)病灶的減瘤手術(shù)在乳腺[13]、結(jié)腸[14]、卵巢[15]和腎[16-17]等轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著不可或缺的作用，但在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的作用尚不明確[18]。

有研究[19]顯示，相較于局限性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性前列腺癌接受手術(shù)治療會增加手術(shù)時間過長、術(shù)中失血量過多和尿失禁等風(fēng)險。本研究中所有患者手術(shù)順利完成，中位手術(shù)時間180 min,中位出血量100 mL,術(shù)中未出現(xiàn)需要輸血的情況，中位住院時長13.5 d，術(shù)后1個月內(nèi)未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。雖然6例(17.6%)患者術(shù)后拔出尿管后即刻尿控欠佳，出現(xiàn)了尿失禁的情況，但在術(shù)后3個月復(fù)查時尿控恢復(fù)可，不再需要尿墊。李高翔等[20]發(fā)現(xiàn)，25例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者和222例局限性前列腺癌患者行根治性前列腺切除術(shù)后，兩者的并發(fā)癥發(fā)生率(24%vs22.1%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示并發(fā)癥風(fēng)險并非寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)的限制性因素。Sooriakumaran等[4]報道了接受根治性前列腺切除術(shù)的106例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中79%的患者術(shù)后90 d內(nèi)未出現(xiàn)并發(fā)癥，2年總體生存率約為89%。Steuber等[5]比較了43例接受減瘤性根治性前列腺切除術(shù)和40例未手術(shù)接受全身治療的低負荷骨轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3)的前列腺癌患者的預(yù)后，雖然沒能證明手術(shù)能帶來生存獲益，但局部并發(fā)癥發(fā)生率較低，手術(shù)組僅為7%(2例吻合口狹窄和1例嚴重尿失禁)，非手術(shù)組為35%(輸尿管梗阻或尿潴留需要導(dǎo)尿和/或經(jīng)尿道電切治療)。這些數(shù)據(jù)表明，如果是經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生，減瘤性根治性前列腺切除術(shù)在技術(shù)上是安全可行的，且能減少局部腫瘤進展導(dǎo)致的遠期并發(fā)癥，如血尿、排尿困難、尿潴留、腎積水或者下肢水腫等。

本研究顯示，切緣陽性/陰性是患者無生化進展生存期的獨立危險因素，切緣陽性組的平均無生化進展生存期較陰性組顯著縮短。Silberstein等[21]和 Thalgott等[22]報道了對于局部晚期前列腺癌患者術(shù)前應(yīng)用一段時間的新輔助內(nèi)分泌治療能夠明顯縮小前列腺體積,達到臨床腫瘤降期,從而降低手術(shù)難度,減少手術(shù)切緣的陽性率。鄭毅等[23]報告了1例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在經(jīng)過6周的多西他賽化療+內(nèi)分泌治療后行根治性前列腺切除術(shù)，切緣陰性，術(shù)前PSA 43.18 ng/mL,術(shù)后近5個月復(fù)查血PSA接近于0。因此，對于骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行術(shù)前內(nèi)分泌治療是有必要的，根據(jù)具體情況可結(jié)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)，能使原本無法手術(shù)切除前列腺原發(fā)灶的患者,獲得了完整切除的可能性?？紤]到存在骨轉(zhuǎn)移灶，特別是對于切緣陽性的患者，術(shù)后也需要繼續(xù)內(nèi)分泌治療，必要時還需聯(lián)合放化療等其他治療，以控制疾病進一步發(fā)展。

骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目也影響患者的無生化進展生存期，盡管在多因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪確認死亡的患者均為術(shù)前骨掃描轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥5，在一定程度上說明骨轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，預(yù)后相對越差。但是本研究顯示，術(shù)前骨掃描轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥5接受減瘤性根治性前列腺切除術(shù)的患者中也有術(shù)后隨訪時間超過9年者，其最高PSA為47.88 ng/mL,術(shù)前內(nèi)分泌治療2年，PSA降至0.181 ng/mL，后出現(xiàn)反彈升高至0.489 ng/mL,遂行手術(shù)治療。術(shù)后持續(xù)內(nèi)分泌治療，目前尿控和PSA均控制滿意。表明骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的多少不是判斷是否手術(shù)的絕對指征，經(jīng)過慎重篩選和認真準備的患者手術(shù)獲益是可觀的。

Culp等[6]回顧性分析了8 185例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)接受過減瘤性根治性前列腺切除術(shù)或近距離放射治療的患者的5年總體生存率和預(yù)測疾病特異性生存率遠高于單獨接受抗雄激素治療的患者。Gratzke等[7]的研究顯示，在1 538例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中74例患者接受了根治性前列腺切除術(shù)，5年總體生存率為55%，而未手術(shù)的僅為21%。本研究隊列2年總體生存率為85.9%，6例患者術(shù)后隨訪時間超過5年，術(shù)后生活質(zhì)量可，表明減瘤性根治性前列腺切除術(shù)具備一定的生存獲益。

一項納入8 197例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的回顧性研究顯示，原發(fā)灶的局部治療(根治性前列腺切除術(shù)或放療)有顯著的癌癥特異性生存率獲益，特別是對于癌癥特異性死亡風(fēng)險<40%的患者[8]。另一項納入13 692例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的回顧性研究[9]顯示，494例患者接受了局部治療(根治性前列腺切除術(shù)或放射治療)，減瘤性根治性前列腺切除術(shù)顯著改善了癌癥特異性生存率，尤其是Gleason評分≤7,≤cT3以及M1a的患者。但是，并非所有患者的原發(fā)灶的局部治療都能改善預(yù)后，L?ppenberg等[24]研究發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)患者3年總體死亡風(fēng)險<72%時，原發(fā)灶局部治療(根治性前列腺切除術(shù)或放療)才能使患者獲益。本研究顯示3例術(shù)前考慮為轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的患者行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)后3個月內(nèi)就出現(xiàn)了生化進展，其中2例患者于隨訪期間病故，預(yù)示診斷mCRPC的患者行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)獲益不大，需結(jié)合患者自身情況慎重考慮是否行手術(shù)治療。綜上，進行了輔助內(nèi)分泌治療且未處于激素抵抗階段，穿刺Gleason評分≤7、≤cT3a、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<5的骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)獲益的可能性大。

本研究局限在小樣本的單臂回顧性研究，研究對象隨訪時間參差不齊，未能對行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)患者的總生存期進行進一步探討，對患者無生化進展生存期進行了多因素分析，納入了3個自變量，考慮1個自變量至少對應(yīng)20個陽性樣本的原則，這可能導(dǎo)致研究結(jié)論存在一定偏倚，因此還需要大樣本的前瞻性研究來確認減瘤性根治性前列腺切除術(shù)的長期療效。