劉 立 王 冠 趙鑫宇 劉景院 紀(jì) 宇 劉 勇 韓 威 翁以炳 李 昂*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100015； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100149； 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院普外科，北京 100149)

高脂血癥性胰腺炎(high triglyceride acute pancreatitis, HTG-AP)是由高三酰甘油血癥(high triglyceride，HTG)誘發(fā)的以胰腺損傷為主的多臟器功能障礙疾病。其中，三酰甘油(triglyceride, TG)>1 000 mg/dL 的HTG-AP為重癥高脂血癥性胰腺炎。研究[1]顯示，TG濃度>500 mg/dL就有發(fā)生急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的危險，當(dāng)TG濃度>1 000 mg/dL時，HTG-AP的發(fā)生率更高。隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)的改變，HTG-AP發(fā)病率近年來有明顯增高趨勢，目前是僅次于膽源性和乙醇性的第3大致病因素[1-2]。研究[3]顯示，對于重度HTG-AP患者，及時降低三酰甘油(triglycerides,TG)濃度對減輕胰腺損傷、防止并發(fā)癥、促進臟器功能恢復(fù)是有益的。

近年來，Joglekar等[4]采用雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)的方法治療HTG-AP取得了不錯的治療效果。該方法是利用兩級孔徑不同的血漿分離器，將脂蛋白等大分子物質(zhì)高效清除，達到迅速降低血漿中TG、同時高效清除炎性反應(yīng)因子，以終止HTG-AP的炎性反應(yīng)進程，從而達到及時控制HTG-AP的病情和減少并發(fā)癥的目的。DFPP的用量僅為常規(guī)血漿置換的五分之一，沒有明顯增加血液制品應(yīng)用的負擔(dān)。然而，有關(guān)DFPP對HTG-AP的治療效果學(xué)術(shù)界目前仍有爭議，主要集中在與傳統(tǒng)的葡萄糖胰島素治療方法相比，DFPP是否能改善HTG-AP近期主要治療效果指標(biāo)和預(yù)后。本研究旨在對DFPP治療HTG-AP的近期療效和預(yù)后進行評價，為DFPP的功效提供佐證。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院收治的HTG-AP患者為研究對象，其中2015年9月至2017年8月期間的患者為胰島素組；2017年9月至2021年3月期間的患者為DFPP組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②重度高三酰甘油血癥(TG≥1 000 mg/dL，11.3 mmol/L);③獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝素抗凝禁忌證；②存在血漿置換禁忌證；③存在高脂血癥以外的其他急性胰腺炎的病因；④未獲得患者知情同意。本研究方案得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號2021-LHKY-021-01)。

1.2 治療方法

所有患者按照急性胰腺炎診治指南[5]，給予禁食水、抑制胃酸分泌、抑制胰腺分泌和胃腸外營養(yǎng)支持、抗凝(低分子肝素)、液體支持等治療。

1.2.1 胰島素組

采用強化胰島素治療，胰島素，以0.1～0.3 U·kg-1·h-1的速度靜脈內(nèi)給予、聯(lián)合使用5%葡萄糖氯化鈉將血糖維持在8.3～11.1 mmol/L 。每12～24 h檢查TG濃度，并根據(jù)需要調(diào)整胰島素劑量[6-7]。

1.2.2 DFPP組

采用DFPP適應(yīng)證為TG≥1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)。應(yīng)用日本旭化成公司ACH-10血液凈化機，一級膜采用OP-08W普通血漿分離器，二級膜采用EC-50W成分血漿分離器。DFPP開始前在頸內(nèi)靜脈或股靜脈建立雙腔高流量血管通路。血流速度設(shè)置80～150 mL/min，一級膜的血漿分離流量設(shè)置為25 mL/min，控制一級膜的跨膜壓跨模壓(transmembrane pressure，TMP)≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；二級膜的血漿濾過流量設(shè)置為20 mL/min，廢棄血漿流量目標(biāo)為5 mL/min。采用普通肝素抗凝，首劑量0.5～1.0 mg/kg，追加劑量10～20 mg/h持續(xù)性靜脈輸注，調(diào)整肝素劑量保持活化的全血凝固時間(activated clotting time of whole blood, ACT)在180～220 s。治療目標(biāo)血漿置換量=65×體質(zhì)量(kg)×(1-血細胞比容)mL×0.2，每次治療400～600 mL，以等量血漿作為置換液。DFPP每次治療時間 2～3 h。

1.3 資料收集

(1)基礎(chǔ)資料：包括人口學(xué)特征、生命體征、臨床癥狀和體征、既往疾病史、胰腺炎相關(guān)危險因素等數(shù)據(jù)。(2)DFPP治療前后變化：包括癥狀體征，血常規(guī)，血漿淀粉酶、脂肪酶、TG、C反應(yīng)蛋白(C creation protein,CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等濃度，以及開始DFPP距發(fā)病的時間。(3)治療前及治療后第3天的腹部CT。(4)治療前后的疾病嚴(yán)重程度評分：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE Ⅱ)評分。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)急性胰腺炎診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)：參照《2013 年急性胰腺炎臨床實踐指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)，記錄納入病例的嚴(yán)重程度分級(輕癥急性胰腺炎：無器官衰竭、無局部或全身并發(fā)癥；中度重癥胰腺炎：器官衰竭48 h內(nèi)可以糾正、有局部或全身并發(fā)癥；重癥胰腺炎：持續(xù)器官衰竭>48 h。局部并發(fā)癥包括：急性液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死和感染性胰腺壞死等；全身并發(fā)癥主要指器官衰竭。

(2)重癥HTG-AP診斷標(biāo)準(zhǔn)：TG濃度>1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)且符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)三條中的兩條(腹痛、血清脂肪酶>3倍、影像學(xué)特征性表現(xiàn))，并排除其他原因引起急性胰腺炎的病因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

最終納入符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的病例69例，其中胰島素組24例，男性15例，女性9例，患者平均年齡(38.1±7.3)歲，入院診斷輕度AP患者7例，中度AP患者12例，重度AP患者5例；DFPP組45例，其中男性28例，女性17例，平均年齡(37.9±8.1)歲，入院診斷輕度AP患者15例，中度AP患者23例，重度AP患者7例。兩組間各項基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 DFPP組和胰島素組基本資料

2.2 治療情況

DFPP組45例患者均在就診(5.1±3.7) h內(nèi)開始DFPP治療，每例患者均進行一次治療，平均治療時間(2.5±1.2) h，平均血漿置換量(1 542±307) mL，每次治療開始至TG降至3.71 mmol/L以下時需要的時間為(6.7±3.3) h。重癥醫(yī)學(xué)科停留時間為(4.5±3.3) d，平均住院日為(7.5±6.2) d。

胰島素組24例患者在就診(3.5±1.0) h內(nèi)開始治療，每例患者均使用普通胰島素靜脈持續(xù)泵入，同時靜脈點滴5%(質(zhì)量分數(shù))葡萄糖以維持血糖在8.3～11.1 mmol/L。每次治療開始至TG降至3.71 mmol/L以下時需要的時間為(44.1±11.6) h。重癥醫(yī)學(xué)科停留時間為(7.4±2.5) d，平均住院日為(11.4±5.7) d。

DFPP組在降低TG所需時間、ICU停留時間、住院時間的3項指標(biāo)方面均明顯優(yōu)于強化胰島素治療組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 DFPP組和胰島素組對HTG-AP的總體療效比較

2.3 治療效果評價

DFPP組和胰島素組在腹痛、腹脹的72 h緩解率分別為86.7%(39/45)和29.2%(7/24)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.391，P=0.018)。

在治療后，DFPP組膽固醇(cholesterol,CHO)從治療前(13.25±7.13) mmol/L降至治療后的(3.12±1.02) mmol/L，胰島素組為開始時的(16.02±5.13) mmol/L降至(5.13±1.42) mmol/L；其他指標(biāo)，如胰腺損傷指標(biāo)血漿淀粉酶(blood amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LIP)和炎性反應(yīng)指標(biāo)外周血白細胞(white blood cells, WBC)、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等，DFPP組也明顯優(yōu)于胰島素組, 組間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表3、表4)。

表3 DFPP組和胰島素組在治療HTG-AP的血脂和胰酶指標(biāo)變化Tab.3 Changes of blood lipids and pancreatin indexes in the DFPP group and the insulin group in the treatment of HTG-AP

表4 DFPP組和胰島素組在治療HTG-AP的血液生化和炎性反應(yīng)因子指標(biāo)變化

2.4 治療安全性評價

DFPP組和胰島素組在治療實施過程中患者生命體征穩(wěn)定，沒有發(fā)生血壓和心率變化，患者耐受良好。DFPP過程中，未發(fā)生設(shè)備故障，未發(fā)生TMP異常和體外循環(huán)的凝血。DFPP治療前后血紅蛋白(hemoglobin,HB)、白蛋白(albumin,ALB)和凝血功能均未見明顯變化。DFPP治療后24 h內(nèi)，未見過敏反應(yīng)、出血等不良事件。

3 討論

高三酰甘油血癥是僅次于膽石癥和乙醇之后[8-10]，導(dǎo)致胰腺炎的第三大病因。我國的健康大數(shù)據(jù)[5]顯示約有1.7億人患有高脂血癥。HTG-AP的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥和病程與其他類型的急性胰腺炎并沒有很大區(qū)別，在病理學(xué)上，可以是水腫、出血和壞死等。重癥高脂血癥性胰腺炎之所以引起臨床的重點關(guān)注，是因為這種類型的胰腺炎不僅會導(dǎo)致多器官系統(tǒng)損害、而且與TG的明顯升高相疊加，會使本病的臨床表現(xiàn)相對于其他類型的胰腺炎更為變化莫測。據(jù)文獻[11]報道，嚴(yán)重的HTG導(dǎo)致AP的發(fā)生率為1%～14%，臨床公認的發(fā)生AP的HTG閾值是1 000 mg/dL (11.3 mmol/L)[12-13]，而當(dāng)HTG高于2 648 mg/dL(29.4 mmol/L)時，重癥高脂血癥性胰腺炎患者的病死率達到8.4%[14]。因此，如果早期不迅速降低TG，可能給臨床治療和患者預(yù)后帶來嚴(yán)重影響。

重癥高脂血癥性胰腺炎急性期時如何處理TG，目前尚存在爭議。研究[15-19]顯示，DFPP和胰島素治療對降低血清TG均有效。主張積極應(yīng)用血漿置換治療的研究[20-24]認為血漿置換能快速、有效地降低血清TG，從而改善患者的進程和預(yù)后。另一方面，也有研究[25-27]對應(yīng)用血漿置換治療持謹慎觀點，認為HTG-AP是一種自限性疾病因而無需進行血漿置換這種相對復(fù)雜且昂貴的治療；DFPP相對于在降低病死率方面并不優(yōu)于強化胰島素治療方法，以及DFPP方法較強化胰島素治療方法似乎有著更多的并發(fā)癥。

本研究結(jié)果表明，DFPP方法能夠在24 h內(nèi)將TG降低至11.1 mmol/L以下、其他血脂成分也迅速降低，同時還能更快速的降低血白細胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反應(yīng)細胞和炎性反應(yīng)因子濃度，縮短炎性反應(yīng)因子對機體的作用時間和強度，從而快速改善癥狀，減少重癥醫(yī)學(xué)科停留時間和住院時間。在降低TG所需時間、ICU停留時間、住院時間的3項指標(biāo)，DFPP組均明顯優(yōu)于胰島素組(P值分別為<0.001、0.014、0.022)，其中TG下降至3.71 mmol/L以下所需的時間，DFPP組明顯少于胰島素組(P=0.001)；DFPP組外周血WBC、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反應(yīng)指標(biāo)均較胰島素組在下降速度和幅度上明顯優(yōu)于胰島素組(P<0.01)。比較而言，強化胰島素治療方法在以上方面的表現(xiàn)均不及DFPP組，且發(fā)生腎功能損傷需CRRT治療的患者數(shù)量是DFPP組的兩倍。此外，兩組在性別、年齡、重癥HTG-AP病情嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在實施過程中，患者生命體征穩(wěn)定，耐受良好，未見過敏反應(yīng)、出血等不良事件，提示兩組治療安全性均良好；就臨床癥狀緩解程度而言，DFPP組明顯快于胰島素組。

因此，就本研究的結(jié)果而言DFPP是一種安全、高效的控制重癥HTG-AP的治療方法。另外，強化胰島素治療方法組的APACHEII評分較低、而組中需CRRT患者例數(shù)和時間卻均高于DFPP組，可能提示強化胰島素治療方法可能并不完全適合HTG-AP者，只適用于不適宜使用血制品的HTG-AP患者。

綜上所述，重癥HTG是影響HTG-AP臨床過程的高危因素，及時糾正重癥HTG對改善患者AP的進程有著非常重要的意義。DFPP是目前最為快捷、有效地降低TG的措施，它對嚴(yán)重HTG-AP的療效取決于治療措施實施的早晚；DFPP在快捷、有效地降低血脂阻斷HTG-AP可能的惡性進程的同時一定程度上避免了大量應(yīng)用異體血漿的弊端。對于技術(shù)成熟的大型醫(yī)療機構(gòu)，應(yīng)盡早使用DFPP方法對重癥HTG-AP進行治療。