高 明 周營利 朱 研 秦君平 黃惠斌 任 昱 談 莉 周 華 許 媛

(清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院重癥醫(yī)學科 清華大學臨床醫(yī)學院，北京 102218)

危重癥患者的代謝狀態(tài)在不同階段有著顯著的差別。急性期，應激因素導致糖原酵解、糖異生加強、肌肉與脂肪的降解，合成機體所需50%～70%的葡萄糖，即“自噬代謝”。饑餓與持續(xù)低喂養(yǎng)可加重患者自噬代謝，導致肌肉蛋白的迅速降解以及器官功能受損；過度喂養(yǎng)又可抑制自噬，使細胞內(nèi)受損的細胞器及病原體清除能力減弱，應激狀態(tài)下機體對營養(yǎng)物質(zhì)的利用與合成均與自噬代謝相關的線粒體功能障礙有關[1-2]。有研究[3]顯示能量供給與危重癥病死率呈現(xiàn)U型曲線，過度喂養(yǎng)以及持續(xù)低喂養(yǎng)均與不良預后相關，2019年ESPEN營養(yǎng)指南(以下簡稱指南)[4]推薦急性期早期應避免過度喂養(yǎng)，能量供給不超過目標量的70%～80%。因此，通過間接測熱法(indirect calorimetry, IC)評估能量消耗(energy expenditure, EE)，進行個體化的營養(yǎng)補充策略顯得尤為重要。本研究分析重癥加強護理病房(intensive care unit, ICU)住院時間≥7 d的患者在ICU期間的營養(yǎng)治療現(xiàn)況，并觀察其對患者住院病死率等臨床結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年4月至2021年4月清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院ICU收治的住ICU≥7 d，且前3 d、后4 d 至少各進行一次實際EE測量的61例重癥患者作為研究對象，其中男性46例、女性15例；平均年齡(68.5±18.1)歲，按患者住院期間是否死亡分為死亡組(18例)以及生存組(43例)。排除標準：年齡<18歲；ICU住院時間<7 d；臨床資料不全者。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并通過本院倫理委員會審批(審批號：16124-0110)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

記錄患者姓名、年齡、性別、入ICU時間、急性生理與慢性健康(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ)評分、營養(yǎng)風險篩查(Nutritional Risk Screening, NRS) 2002評分、住院期間是否死亡、機械通氣時間、連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)時間、ICU住院期間是否出現(xiàn)低磷血癥、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)濃度、前白蛋白濃度。此外，記錄患者每日實際能量供給、蛋白供給、IC法監(jiān)測的實際能量消耗(EEIC)以及呼吸熵等情況，并計算ICU住院前3 d以及ICU住院后4 d累計能量平衡情況。能量平衡定義為每日實際能量供給與EEIC之間的差值。能量平衡為正值提示實際能量供給>EEIC，能量平衡為負值提示實際能量供給

1.3 營養(yǎng)評估

采用意大利COSMED公司QUARK PFT ERGO代謝車(S/N 2019091309)，通過IC法定期監(jiān)測EE以及呼吸熵(respiratoryquotient，RQ)。營養(yǎng)支持途徑可為全腸內(nèi)營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)聯(lián)合腸外營養(yǎng)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的基本特征比較

與生存組相比，死亡組患者年齡更大、疾病嚴重程度更重、營養(yǎng)風險更高、應用CRRT比例更高，接受CRRT治療時間與機械通氣時間以及ICU住院時間更長，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 生存組和死亡組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the survival and nonsurvival groups[n(%), M(P25, P75)]

2.2 營養(yǎng)相關指標的比較

在營養(yǎng)治療方面，兩組患者營養(yǎng)支持途徑差異無統(tǒng)計學意義。死亡組患者ICU住院前3 d累計能量平衡明顯高于生存組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，此外，死亡組低磷血癥的發(fā)生率更高(P=0.030)。兩組ICU住院后4 d累計能量平衡、每日蛋白質(zhì)供給量、呼吸熵組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 生存組和死亡組患者營養(yǎng)相關指標的比較Tab.2 Comparison of nutrition-related indicators between survival and nonsurvival groups[n(%), M(P25,P75)]

2.3 重癥患者院內(nèi)死亡的多因素分析

以患者是否發(fā)生院內(nèi)死亡為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量進行多因素Logistic回歸。結果顯示，NRS 2002評分、ICU住院前3 d累計能量平衡、CRRT時間是患者住院期間死亡的危險因素(P<0.05)，其中NRS 2002評分的關系最為密切(OR=19.53)，詳見表3。

表3 重癥患者院內(nèi)死亡的多因素Logistic回歸分析

2.4 營養(yǎng)風險對預后的影響

將納入的61名患者按NRS 2002評分分為高營養(yǎng)風險組(NRS 2002≥5)和低營養(yǎng)風險組(NRS 2002<5)。其中，高營養(yǎng)風險組患者共30例，死亡患者16例，而低營養(yǎng)風險組患者31例，死亡2例。高風險組和低風險組，ICU住院前3 d IC法監(jiān)測所得的EE均低于指南推薦的25 kcal·kg-1·d-1的能量供給[高風險組：(1 335.2±397.6) kcalvs(1 546.3±387.9) kcal,P=0.042；低風險組：(1 510.5±386.7) kcalvs(1 726.4±319.4) kcal,P=0.020)] (1 kcal=4.186 kJ)，差異均有統(tǒng)計學意義。高營養(yǎng)風險組中，死亡患者前3 d累計能量平衡明顯高于生存患者[(230.2±1 041.0) kcalvs(-944.7±1 099.0) kcal，P=0.006]，多因素Logistic回歸后ICU住院前3 d累計能量平衡(OR:1.919,95%CI: 1.112～3.312,P=0.019)、CRRT時間(OR:1.236,95%CI: 1.008～1.516,P=0.042)是高營養(yǎng)風險組患者死亡的獨立預測因素。而在低營養(yǎng)風險組中，死亡患者與生存患者各項指標差異無明顯統(tǒng)計學意義。

3 討論

疾病與代謝狀態(tài)基礎上合理的能量與營養(yǎng)供給是影響ICU重癥患者營養(yǎng)治療效果與安全性的重要因素，因為不同的疾病狀態(tài)、不同的個體，能量代謝以及營養(yǎng)需求并不相同[5-6]。本研究回顧性分析了ICU住院時間 7 d以上的重癥患者其監(jiān)測能量消耗與實際能量供給之間的差別，旨在分析重癥患者急性期早期(1～3 d)累計能量平衡與預后的相關關系，進一步找尋其與指南[4]推薦供給之間的差異，為急性早期的合理的能量供給提供依據(jù)。結果顯示：急性期早期累計能量正平衡與死亡風險增加明顯相關，在高營養(yǎng)風險重癥人群中更為明顯，急性早期實際能量消耗量約為指南推薦量(25 kcal·kg-1·d-1)的88%。

在危重癥急性早期階段的氧化應激反應、炎癥因子釋放、線粒體功能損傷、ATP耗竭會進一步加重細胞代謝紊亂[7]。此時，細胞會啟動自噬機制，通過清除炎癥因子和受損線粒體起到保護內(nèi)皮細胞、改善微循環(huán)以及減輕組織器官損傷的作用。由此可見，細胞自噬對維持危重癥患者細胞生命活動和器官功能十分重要。新近有研究[8]顯示，過度喂養(yǎng)以及高糖血癥均可抑制機體的自噬過程，進而導致不良預后。因此，有研究[9]指出急性期早期階段(ICU住院前3 d)最適宜的能量供給在61%～70%左右。本研究發(fā)現(xiàn)在死亡的患者中，除了年齡、疾病嚴重程度、需要機械通氣以及CRRT等器官功能支持以外，其ICU住院前3 d累計能量供給處于“正平衡”狀態(tài)，多因素分析后，ICU住院前3 d累計能量平衡仍是預測患者院內(nèi)死亡的主要危險因素，而且累計能量平衡每增加500 kcal，患者的院內(nèi)死亡風險就會增加120%。由此可見，在危重癥的早期階段，營養(yǎng)過度可能比營養(yǎng)不足對患者的危害更大。此外，營養(yǎng)供給超負荷的原因可能與能量需求評估不準確相關[10-11]，雖然有許多能量預測或估算公式，但臨床最常用的仍然是國際指南推薦的25 kcal·kg-1·d-1。有研究[12]指出，在急性期早期，與允許性低熱卡相比，指南[4]推薦的25 kcal·kg-1·d-1的能量供給并不能改善患者預后，因此動態(tài)監(jiān)測患者的實際能量消耗并根據(jù)臨床情況調(diào)整治療方案才能使患者獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，在急性危重癥早期，25 kcal·kg-1·d-1的預測值仍與實測EE之間存在很大差距，本研究顯示EEIC約為指南推薦量(25 kcal·kg-1·d-1)的88%。這也再次證實，對于病情危重、高營養(yǎng)風險的患者應用代謝車來評估能量消耗會更為準確可靠。

此外，在整個人群的多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，入ICU時患者的營養(yǎng)風險(NRS 2002評分)也是影響患者預后的主要的危險因素(OR值19.532，95%CI:1.680～227.144)。因此，將NRS 2002評分≥5的這部分高營養(yǎng)風險的人群進行單獨分析發(fā)現(xiàn)，ICU住院前3 d累計能量正平衡仍是預測這部分患者預后的有效因素，但對于低營養(yǎng)風險的患者，不管是ICU住院前3 d還是后4 d的能量平衡對其預后均無預測價值。該結果提示，對于有營養(yǎng)高風險的患者，早期營養(yǎng)治療過程中更應該警惕過度喂養(yǎng)對患者造成的不利影響。

蛋白供給對患者預后影響的研究結果不一，多數(shù)研究[13-14]以及指南[4]推薦的蛋白質(zhì)供給量約為1.2～1.5 g·kg-1·d-1。蛋白質(zhì)攝入不足固然會影響患者預后，但在危重癥的早期階段，分解代謝明顯增強可能會削弱蛋白供給的優(yōu)勢，對患者產(chǎn)生不利影響[15]。新近有研究[16]顯示，蛋白供給與患者預后存在著時間相關性，早期蛋白供給小于0.8 g·kg-1·d-1(前1～2 d)，后逐漸上升至大于1.2 g·kg-1·d-1的這部分患者預后最佳。本研究早期實際蛋白質(zhì)供給在ICU住院前3 d為0.8～0.9 g·kg-1·d-1，后4 d僅略有增加達到0.9～1.0 g·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)供給與住院期間病死率無明顯相關性，其解釋可能為：①后一階段雖然低于推薦目標的1.2 g·kg-1·d-1，但并非是低蛋白供給(<0.5 g·kg-1·d-1)；②樣本量小且觀察時間較短，不能反映出影響。后續(xù)還需大樣本前瞻性深入分析與探討。

最后，本研究仍存在一定的局限性。首先，研究僅分析了入ICU 7 d內(nèi)營養(yǎng)供給情況對預后的影響，對于入ICU一周以后的營養(yǎng)供給以及能量監(jiān)測并未涉及，希望在以后的研究中可涉及到慢重癥階段營養(yǎng)供給對患者預后的影響。其次，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，雖然納入2年內(nèi)符合要求的所有患者，但樣本數(shù)仍然較少，也反映了實際能量代謝監(jiān)測并未受到應有的重視與規(guī)范。但這一回顧性分析結果為本課題組今后將開展前瞻大樣本隨機對照研究提出了建設性思考，也為進一步探討及明確能量代謝與供給對危重癥患者預后的影響奠定了基礎。

綜上所述，本研究顯示，ICU住院前3 d累計能量平衡、NRS 2002評分以及CRRT時間是影響ICU患者預后的獨立危險因素，特別是對高營養(yǎng)風險的患者，積極監(jiān)測EE水平、調(diào)整營養(yǎng)治療方案、避免過度喂養(yǎng)對于改善患者預后有重要意義。