齊志麗 林 瑾 董 磊 劉景峰 段美麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

血流感染(blood stream infection，BSI)在社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性膿毒癥和感染性休克病例中的發(fā)生率約為40%，在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)獲得性病例中的發(fā)生率約為20%，BSI危重癥患者粗病死率在30%以上[1-2]，尤其在患者早期未接受適當(dāng)?shù)目咕委熀透腥驹搭^未被有效控制的情況下[3-6]。為有效預(yù)防危重癥患者BSI的發(fā)生，國內(nèi)外研究[7-10]對危重癥患者發(fā)生BSI的危險因素進(jìn)行了部分探討，但研究[7-10]多集中在對中心導(dǎo)管相關(guān)血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)的控制和預(yù)防上，并且集束化管理已被證明可以預(yù)防及減少CLABSI的發(fā)生，隨著CLABSI的減少，非導(dǎo)管相關(guān)血流感染(non-central line-associated bloodstream infection，N-CLABSI)在院內(nèi)獲得性BSI中的比例增加，尤其在危重癥患者當(dāng)中更常見。但各研究納入的危險因素不盡一致。本研究通過收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于危重癥患者血流感染(blood stream infection，BSI)的危險因素的文章進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床預(yù)防危重癥患者BSI提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science及中文數(shù)據(jù)庫CBM、中國知網(wǎng)、萬方、維普中的關(guān)于BSI危險因素的文獻(xiàn)，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年4月。檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合檢索。中文檢索策略為：(1)研究疾病主題詞：膿毒癥，自由詞：血流感染、血行感染、敗血癥、菌血癥、膿毒血癥、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管相關(guān)性血行感染、導(dǎo)管相關(guān)血流感染、導(dǎo)管相關(guān)血行感染。(2)研究目的主題詞：危險因素，自由詞：影響因素、病因、相關(guān)因素。(3)研究方法主題詞：病例對照研究，自由詞：病例對照、隊列研究、隊列。英文檢索策略為：(1)研究疾病主題詞：sepsis，自由詞：bloodstream infection；bloodstream infections；infection, bloodstream；pyemia；pyemias；pyohemia；pyohemias；pyaemia；pyaemias；Septicemia；Septicemias；Poisoning, Blood；Blood Poisoning；Blood Poisonings；Poisonings, Blood；Severe Sepsis；Sepsis, Severe。(2)研究目的主題詞：Risk Factors，自由詞：Factor, Risk；Risk Factor；Health Correlates；Correlates, Health；Risk Scores；Risk Score；Score, Risk；Risk Factor Scores；Risk Factor Score；Score, Risk Factor；Population at Risk；Populations at Risk。(3)研究方法主題詞：Case-Control Studies，自由詞：Case-Control Study；Studies, Case-Control；Study, Case-Control；Case-Comparison Studies；Case Comparison Studies；Case-Comparison Study；Studies, Case-Comparison；Study, Case-Comparison；Case Control Studies；Case Control Study；Studies, Case Control；Study, Case Control；Cohort Studies；Cohort Study；Studies, Cohort；Study, Cohort。本次系統(tǒng)評價根據(jù)系統(tǒng)評價和Meta分析首選報告項目聲明[11]中的指南進(jìn)行。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于危重患者BSI的危險因素的研究；②研究對象為≥18歲的住院患者；③符合BSI診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②只研究CLABSI的文獻(xiàn)；③原始研究中未提供有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④研究對象為新生兒、兒科、孕產(chǎn)婦或入住前已診斷為BSI；⑤除外新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)、惡性腫瘤、燒傷、中毒、移植術(shù)后患者。⑥BSI的集體爆發(fā)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，交叉核對，如意見不一致，則與第3名研究人員協(xié)商后解決。資料提取內(nèi)容主要包括研究的基本信息(文題、作者及發(fā)表時間)、研究類型、研究時間、地區(qū)、危險因素、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及研究結(jié)果等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

病例-對照研究、隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。該量表通過3大塊8個條目評價病例-對照研究和隊列研究，具體內(nèi)容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價及結(jié)果評價。NOS對文獻(xiàn)質(zhì)量的評價采用了星級系統(tǒng)的半量化原則，滿足標(biāo)準(zhǔn)得1顆星，滿分為9分。由2名研究員獨(dú)立評價每篇文獻(xiàn)，并交叉核對，如意見不一致，則通過討論解決或?qū)で蟮?方裁定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法及偏倚風(fēng)險

應(yīng)用RevMan 5.0軟件對資料進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料選擇比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供95%CI。納入研究之間的異質(zhì)性采用I2表示，若P>0.1，I2<50%，提示研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，I2≥50%，提示研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用RevMan 5.0軟件的漏斗圖評價文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征

共檢索到13 691篇文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)后最終篩選出11篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。入選文獻(xiàn)發(fā)表時間為2001至2020年，其中10篇為英文文獻(xiàn)，1篇為中文文獻(xiàn)，多中心研究有3篇，其余均為單中心研究。其中涉及“既往暴露于抗生素”這一危險因素的共有4篇研究，其余危險因素多納入2篇文獻(xiàn)。NOS質(zhì)量評分最高為8星，有3篇文獻(xiàn)，最低為4星，有1篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.2 危險因素

在11篇文獻(xiàn)中，對≥2篇文獻(xiàn)共同涉及的危險因素進(jìn)行了Meta分析，其中4項研究涉及既往暴露于抗生素[13-15, 21]；3項研究涉及呼吸衰竭[18-19, 21]、膿毒癥[13, 21-22]、深靜脈置管[18-19, 22]；2項研究涉及腸外營養(yǎng)[13, 20]、免疫抑制[16, 21]、機(jī)械通氣[18-19]、心臟事件[13, 19]、抗生素使用數(shù)量[15, 18]、腎替代治療[20, 23]和肺炎[22-23]。在以上11項危險因素當(dāng)中，呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養(yǎng)、免疫抑制、機(jī)械通氣、心臟事件以及既往暴露于抗生素這8項危險因素經(jīng)過合并效應(yīng)值后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，是危重癥患者發(fā)生BSI的危險因素(圖2)。

2.3 異質(zhì)性檢驗

依據(jù)文獻(xiàn)研究變量特征，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養(yǎng)、免疫抑制、機(jī)械通氣以及心臟事件相關(guān)文獻(xiàn)各組間不存在異質(zhì)性(I2<50%,P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；既往暴露于抗生素相關(guān)文獻(xiàn)各組間存在異質(zhì)性(I2=88%,P≤0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果見圖2。

2.4 偏倚評估

對有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進(jìn)行了漏斗圖描繪以評估偏倚風(fēng)險，漏斗圖對8項危險因素呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、腸外營養(yǎng)、免疫抑制、機(jī)械通氣、心臟事件以及既往暴露于抗生素的偏倚風(fēng)險評估見圖3。

圖3 危重癥患者發(fā)生BSI危險因素漏斗圖Fig.2 Funnel plot of risk factors for bloodstream infection in critically ill patientsA: parenteral nutrition; B: respiratory failure; C: sepsis; D: venous catheter catheterization; E: immunosuppression; F: mechanical ventilation; G: cardiovascular events; H: previous antibiotic exposure; BSI: blood stream infection.

3 討論

BSI在危重癥患者中具有很高的發(fā)病率及病死率，國內(nèi)外關(guān)于BSI危險因素的相關(guān)研究多側(cè)重于CLABSI危險因素的分析，或者只針對某一疾病或病原菌的研究，而且不同研究納入的危險因素也存在爭議。研究[22]顯示N-CLABSI和CLABSI具有相似的不良結(jié)果，并且N-CLABSI已被證實是危重癥患者發(fā)生不良臨床結(jié)局的重要獨(dú)立危險因素，因此，N-CLABSI應(yīng)當(dāng)引起更廣泛的關(guān)注，且在危重癥患者中更應(yīng)備受重視。研究[24]顯示肥胖和BSI的發(fā)生具有相關(guān)性，對肥胖患者的密切關(guān)注及合理管理可以降低此類患者BSI的發(fā)生率。因此重視BSI尤其是N-CLABSI的發(fā)生及危險因素進(jìn)行控制和預(yù)防，可能減少ICU患者BSI的發(fā)生率。

Meta分析[25]的結(jié)果，導(dǎo)管留置時間、多腔導(dǎo)管、股靜脈置管、腸外營養(yǎng)、住ICU時間、疾病嚴(yán)重程度、合并糖尿病是ICU患者發(fā)生CLABSI的危險因素。CLABSI的危險因素和置管部位、導(dǎo)管特點及導(dǎo)管相關(guān)操作有關(guān)[26]。而N-CLABSI的危險因素包括消化道出血、創(chuàng)傷、胰腺炎、外科手術(shù)、血管內(nèi)導(dǎo)管、膿毒癥、肺炎、腹腔內(nèi)感染[14]。由此可見，CLABSI及NCLABSI危險因素存在差異，這和其他研究[27]觀點一致。本研究納入了13 691篇文獻(xiàn)，結(jié)果表明，腸外營養(yǎng)、呼吸衰竭、膿毒癥、深靜脈置管、免疫抑制、機(jī)械通氣、心臟事件、既往暴露于抗生素是BSI發(fā)生的危險因素。其中腸外營養(yǎng)、深靜脈置管增加了CLABSI的風(fēng)險，通過中心靜脈導(dǎo)管集化束的管理可以減少CLABSI的發(fā)生[28-29]。既往暴露于抗生素是本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量最多的危險因素，抗生素的應(yīng)用和多重耐藥菌產(chǎn)生、膿毒癥的發(fā)生相關(guān)[30]。因此應(yīng)當(dāng)提高認(rèn)識并建立健全感染控制和抗生素管理計劃，以減輕醫(yī)院BSI的負(fù)擔(dān)。呼吸系統(tǒng)是目前院內(nèi)獲得性BSI的主要感染部[31]，存在呼吸衰竭及機(jī)械通氣的患者更容易出現(xiàn)病原菌定植，增加了院內(nèi)感染的風(fēng)險。膿毒癥、免疫抑制、心臟事件在一定程度上反應(yīng)了疾病嚴(yán)重程度，與感染本身相比，這些潛在疾病似乎是患者更重要的致死原因，提示對于存在以上危險因素的患者注重提高危險意識，積極治療合并癥以減少BSI的發(fā)生率。

此外，本研究也存在一定局限性:(1)各研究納入的危險因素差別較大，對同一危險因素的研究數(shù)量少，多數(shù)研究只有2篇，雖然Meta分析結(jié)果顯示研究無異質(zhì)性，但因為納入研究少，結(jié)果可能存在偏倚。(2)對于既往暴露于抗生素的危險因素的分析結(jié)果顯示存在異質(zhì)性，考慮與納入研究的研究目的及研究人群不一致有關(guān)，但因為納入文獻(xiàn)數(shù)量少，未能進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。(3)本研究納入的文獻(xiàn)沒有對CLABSI及N-CLABSI進(jìn)行分組，因此未能進(jìn)行亞組分析，不能對CLABSI及N-CLABSI危險因素進(jìn)行比較。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，ICU患者BSI的發(fā)生存在多種危險因素，但對于危險因素的研究仍存在爭議，仍需要大樣本的隊列研究進(jìn)一步加以證實。