劉 輝 肖建國(guó) 胡 新 王 黎 周飛虎

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科, 北京 100853)

在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)治療中，一項(xiàng)2020年發(fā)表的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[1]肯定了皮質(zhì)醇激素對(duì)中重度 ARDS 患者的治療作用。入選的患者為中重度ARDS呼吸機(jī)輔助患者，給予地塞米松進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)地塞米松治療顯著降低了 60 d病死率，且縮短了呼吸機(jī)輔助天數(shù)。然而，皮質(zhì)醇激素在臨床應(yīng)用仍有爭(zhēng)論，有研究[2]顯示皮質(zhì)醇激素治療適用于較重的呼吸機(jī)輔助的ARDS患者、對(duì)輕癥患者無(wú)明顯治療作用；而且皮質(zhì)醇激素治療可能會(huì)增加感染、高血糖、消化道潰瘍出血、患者譫妄等風(fēng)險(xiǎn)，因此如何甄別出可能在激素治療中獲益的ARDS患者具有積極的臨床意義。簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分-3(Simplified Acute Physiological Score-3, SAPS-3)是危重患者病情評(píng)估手段之一，與患者預(yù)后具有良好相關(guān)性。SAPS-3在電子重癥醫(yī)療單元合作研究數(shù)據(jù)庫(kù)(electronic intensive care unit collaborative research database, eICU-CRD)等大型危重患者數(shù)據(jù)庫(kù)中已得到廣泛應(yīng)用，是較為便捷的大數(shù)據(jù)評(píng)分工具[3]。本文通過(guò)eICU數(shù)據(jù)庫(kù)抽取臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討SAPS-3在甄別激素治療可能獲益的ARDS患者中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 eICU數(shù)據(jù)庫(kù)

eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(kù)是由飛利浦集團(tuán)與美國(guó)麻省理工學(xué)院計(jì)算生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作創(chuàng)建的大型公共數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了美國(guó)多個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)的臨床數(shù)據(jù)，目前為2.0版本，于2018年5月17日發(fā)布，涵蓋了2014年和2015年入住ICU的200 000多例患者的常規(guī)數(shù)據(jù)，收集了大量高質(zhì)量的臨床信息，包括生命體征、護(hù)理計(jì)劃文件、疾病嚴(yán)重程度、診斷信息、治療信息等[4-5]。

1.1.2 簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分-3

SAPS-3為評(píng)定各類危重患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的預(yù)測(cè)系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)自于重癥監(jiān)護(hù)病房的大規(guī)模樣本，其樣本量超過(guò)了簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分Ⅱ(Simplified Acute Physiological Score Ⅱ, SAPSⅡ)、急性生理和慢性健康狀態(tài)評(píng)分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)、APACHEⅢ等。SAPS-3有一個(gè)顯著特點(diǎn)，即它的數(shù)據(jù)庫(kù)資料是在收入ICU內(nèi)前后1 h人工收集和校準(zhǔn)的，與SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等24 h的數(shù)據(jù)庫(kù)比較，對(duì)于研究人群病死率的預(yù)測(cè)不受ICU干預(yù)的影響。雖然會(huì)丟失一些生理學(xué)數(shù)據(jù)，但這種影響較小，不會(huì)降低SAPS-3的預(yù)測(cè)效能[6]。SAPS-3在國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)中已得到廣泛應(yīng)用，在我國(guó)相關(guān)的研究也在逐漸增多，有必要進(jìn)行更多臨床研究論證。

SAPS-3由2個(gè)部分組成[7]。第一部分是SAPS-3評(píng)分表，由20個(gè)變量共3個(gè)亞組構(gòu)成，包括年齡、合并癥、入院到入ICU時(shí)間、入ICU前科室、入ICU 前治療、入ICU方式、入ICU原因、入ICU前的手術(shù)情況、手術(shù)解剖部位、入ICU前是否有感染及獲得場(chǎng)所、入ICU前后1 h 10個(gè)變量的數(shù)值[Glasgow昏迷評(píng)分最低值、總膽紅素最高值、體溫最高值、肌酐最高值、心率最高值、白細(xì)胞最高值、pH最低值、血小板最低值、收縮壓最低值、氧合指數(shù)(oxygen index, OI)或氧分壓]。SAPS-3第二部分是預(yù)測(cè)研究人群的病死率，總分是第一部分得分加上對(duì)應(yīng)的預(yù)估病死率，其總得分在0～217分之間，得分越高，說(shuō)明患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。該評(píng)分系統(tǒng)有助于本文對(duì)臨床危險(xiǎn)情況進(jìn)行精準(zhǔn)的劃分。

1.1.3 分組

選取呼吸機(jī)輔助的中重度ARDS患者，根據(jù)病死率作為結(jié)局變量來(lái)明確SAPS-3的診斷閾值，然后應(yīng)用SAPS-3閾值將患者分為高危和低危2組。分別比較在ARDS診斷3 d內(nèi)應(yīng)用皮質(zhì)醇激素(激素組)和沒有應(yīng)用皮質(zhì)醇激素(對(duì)照組)對(duì)于高危和低危組患者呼吸機(jī)通氣時(shí)間、住院時(shí)間、病死率等的影響，以明確早期皮質(zhì)醇激素治療對(duì)哪類人群具有積極的治療作用。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是呼吸機(jī)使用時(shí)間，次要結(jié)果是病死率、住院時(shí)間。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸機(jī)輔助呼吸；②年齡18～89歲；③具有完整的SAPS-3評(píng)分；④中重度ARDS患者(OI≤200)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次ICU入?。虎谀挲g<18歲或>89歲；③呼氣末正壓 (positive expiratory end pressure, PEEP) 或OI數(shù)據(jù)缺失；④輕度呼吸衰竭及無(wú)呼吸衰竭；⑤呼吸衰竭記錄錯(cuò)誤，前后不一致；⑥SAPS評(píng)分空缺；⑦呼吸衰竭起點(diǎn)3 d以后才應(yīng)用激素治療；⑧沒有使用呼吸機(jī)記錄?；颊哌x取流程詳見圖1。

圖1 中重度ARDS患者選擇流程圖Fig.1 Enrollment workflow of moderate and severe ARDS patientsARDS: acute respiratory distress syndrome; ICU: intensive care unit; PEEP: positive expiratory end pressure; OI: oxygen index; SAPS-3: Simplified Acute Physiological Score-3;

1.4 傾向性評(píng)分匹配分析(propensity score matching analysis, PSMA)

傾向性評(píng)分匹配流程如圖2所示。為了校正激素組與對(duì)照組的臨床病情危重影響因素，通過(guò)Cox 回歸方法，從血常規(guī)檢查中篩查出了入院首日內(nèi)血小板計(jì)數(shù)這一混雜因子，同時(shí)對(duì)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、入院首日內(nèi)最大呼吸率、入院首日內(nèi)血小板計(jì)數(shù)、組內(nèi)氧合系數(shù)等混雜因子進(jìn)行校正，應(yīng)用了邏輯回歸模型，獲得基于混雜因子的傾向性評(píng)分模型，應(yīng)用中位數(shù)填補(bǔ)缺失值，計(jì)算得到全部病例的傾向性評(píng)分。在不同的SAPS-3分組中，因沒有接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者的數(shù)量高于接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者，本文從對(duì)照組中篩選出與接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者傾向性評(píng)分最為相近的等量患者進(jìn)行逐一匹配。

圖2 針對(duì)皮質(zhì)醇激素應(yīng)用組間比較的傾向性評(píng)分匹配流程圖Fig.2 Propensity score matching analysis between corticosteroid group and control groupSAPS-3： Simplified Acute Physiological Score-3; ARDS: acute respiratory distress syndrome; OI: oxygen index; PSMA: propensity score matching analysis.

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

通過(guò)在eICU-CRD數(shù)據(jù)庫(kù)初步篩選，有4 356名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中接受早期皮質(zhì)醇激素治療的ARDS患者有1 122名，沒有接受激素治療的有3 234名。通過(guò)比對(duì)存活患者與病死患者之間的臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示，患者總體的OI 129.9±43.4，符合中重度的ARDS標(biāo)準(zhǔn)。死亡患者的OI顯著低于存活患者(P<0.001)。死亡患者的SAPS-3評(píng)分為90.6±34.3，高于生存組61.8±25.7差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，死亡患者呼吸機(jī)天數(shù)更長(zhǎng)(5.5±5.5) dvs(4.6±5.2) d,P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中3 253名患者存活、1 103名患者死亡，所有患者的心率、呼吸頻率、年齡、BMI等指標(biāo)詳見表1。

2.2 應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線明確SAPS-3的診斷閾值

通過(guò)對(duì)入選生存患者和死亡患者基礎(chǔ)情況分析(表1)，可知死亡患者的SAPS-3評(píng)分為90.6±34.3，高于生存組61.8±25.7，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，SAPS-3具有對(duì)患者死亡結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。為了進(jìn)一步明確SAPS-3在中重度ARDS患者中的診斷效能，對(duì)其進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證，交叉驗(yàn)證結(jié)果如圖3A所示。此時(shí)曲線下面積 (area under curve, AUC)為0.75±0.02。為了基于SAPS-3實(shí)現(xiàn)臨床風(fēng)險(xiǎn)的分組，結(jié)合C-統(tǒng)計(jì)量方法，確認(rèn)了70這一SAPS-3閾值，在選取該閾值時(shí)，其約登(Yoden)指數(shù)最大，為0.377，此時(shí)的特異度為0.670，靈敏度為0.707，準(zhǔn)確率為0.679。為了進(jìn)一步確認(rèn) SAPS>70可作為高危組的判斷標(biāo)準(zhǔn)，基于該變量進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證，再一次驗(yàn)證了其良好的預(yù)測(cè)能力，AUC為0.69±0.03，交叉驗(yàn)證結(jié)果如圖3B所示。

表1 入選死亡患者與生存患者的基本情況比較

圖3 SAPS-3連續(xù)值和閾值的ROC曲線分析Fig. 3 ROC curve analysis of the continous value and cut-off value of SAPS-3A: ROC analysis of SAPS-3; B: ROC analysis of the best cut-off value of SAPS-3;SAPS-3: Simplified Acute Physiological Score-3; AUC: area under curve; ROC: receiver operating characteristic.

2.3 針對(duì)皮質(zhì)醇激素使用效果比較進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配

經(jīng)過(guò)Cox 回歸，篩選出了較為顯著的混雜因素，按影響大小排列依次為氧合指數(shù)>血小板計(jì)數(shù)>BMI指數(shù)>年齡>入院首日內(nèi)最大呼吸率>性別，應(yīng)用邏輯回歸模型，獲得基于混雜因子的傾向性評(píng)分模型，應(yīng)用中位數(shù)填補(bǔ)缺失值，計(jì)算得到全部病例的傾向性評(píng)分。最后，從對(duì)照組中篩選出與接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者傾向性評(píng)分最為相近的等量患者，結(jié)果詳見圖4。

圖4 傾向性評(píng)分變量獲取及匹配流程Fig.4 Propensity score matching analysis procedure +: corticosteroid group;-: control group; SAPS-3： Simplified Acute Physiological Score-3; PSMA: propensity score matching analysis; OI: oxygen index.

2.4 SAPS-3>70同時(shí)接受早期皮質(zhì)醇激素治療的患者呼吸機(jī)輔助時(shí)間更短

經(jīng)傾向性評(píng)分調(diào)整，各組的人數(shù)均等、混雜因素得到有效控制，可比性增強(qiáng)。結(jié)果顯示，各組的病情危重程度(SAPS-3評(píng)分)、年齡、BMI、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)差異都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。皮質(zhì)醇激素的使用對(duì)病死率沒有明顯影響，但對(duì)呼吸機(jī)使用天數(shù)有影響。SAPS-3≤70 的患者，皮質(zhì)醇激素對(duì)呼吸機(jī)使用天數(shù)無(wú)影響，而在SAPS-3>70的患者中，激素治療可縮短呼吸機(jī)使用天數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(5.2±5.6) dvs(6.5±5.9) d,P<0.001]。SAPS>70 的患者總體來(lái)看比SAPS≤70的患者ICU時(shí)間更長(zhǎng)[(6.8±7.1) dvs(5.9±6.7) d]，但二者住院時(shí)間接近[(11.3±10.4) dvs(11.5±9.2) d]。

表2 皮質(zhì)醇激素在不同SAPS-3組的療效

3 討論

ARDS是危重患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制與肺實(shí)質(zhì)急性病變導(dǎo)致氧合下降有關(guān)[8]。在眾多的治療藥物中，糖皮質(zhì)激素因其抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、減輕局部組織滲出而倍受關(guān)注，具有重要地位[9-10]。近年來(lái)，許多臨床研究聚焦于激素對(duì)于ARDS的治療。尤其是2019年底新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)席卷全球以來(lái)，很多關(guān)于皮質(zhì)醇激素治療COVID-19的臨床研究相繼發(fā)表[11-12]，最新一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[13]證實(shí)，地塞米松 (6 mg/d，療程 10 d) 可改善需要呼吸支持的住院COVID-19患者預(yù)后。這項(xiàng)研究共納入超過(guò) 6 000 例患者，其中 2 104 例患者接受地塞米松治療，而另外 4 321 例患者接受常規(guī)治療，結(jié)果顯示，激素治療可顯著降低呼吸支持患者 28 d 病死率、縮短住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。但是，此療效僅限于接受氧療及有創(chuàng)通氣患者，激素治療對(duì)那些不需要呼吸支持的 COVID-19 患者沒有明顯療效。

這提示，激素治療可能對(duì)于病情相對(duì)嚴(yán)重的ARDS患者具有更顯著的作用。而SAPS-3評(píng)分系統(tǒng)作為評(píng)定各類危重患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的預(yù)測(cè)系統(tǒng)，建立在危重癥監(jiān)護(hù)病房的超大規(guī)模樣本基礎(chǔ)之上，其樣本量超過(guò)了SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等[14-15]。而且，SAPS-3的數(shù)據(jù)資料是在收入ICU內(nèi)前后1 h人工收集和校準(zhǔn)的，與SAPSⅡ、APACHEⅡ、APACHEⅢ等24 h的數(shù)據(jù)庫(kù)比較，其對(duì)于病死率的預(yù)測(cè)不受ICU干預(yù)的影響，更能反映患者的病情危重程度。SAPS-3在eICU等大型臨床危重患者數(shù)據(jù)庫(kù)中已得到廣泛應(yīng)用。因此，本文從eICU數(shù)據(jù)庫(kù)中提取中重度的ARDS患者資料，探討是否能夠通過(guò)SAPS-3鑒別出哪些患者可能從早期皮質(zhì)醇激素治療中獲益。本研究主要的結(jié)局指標(biāo)為呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間，次要指標(biāo)為病死率、住院時(shí)間。

結(jié)果顯示，SAPS-3與患者預(yù)后結(jié)局有良好的相關(guān)性。以SAPS-3=70為閾值，將SAPS-3評(píng)分>70的患者歸入高危組，激素治療未能降低患者的病死率，但是激素治療明顯縮短了高危組的呼吸機(jī)使用天數(shù)[(5.2±5.6) dvs(6.5±5.9) d,P<0.001]。高危組與低危組的住院天數(shù)接近，但高危組的ICU天數(shù)更長(zhǎng)。

皮質(zhì)醇激素長(zhǎng)期以來(lái)一直應(yīng)用于ARDS的治療[16]。皮質(zhì)醇激素作用非常廣泛，可被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體 (glucocorticoid receptor, GR) 以及鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合并發(fā)揮效應(yīng)[17]。目前認(rèn)為，GR是皮質(zhì)醇激素發(fā)揮功能的主要受體。結(jié)合活化的糖皮質(zhì)激素- 糖皮質(zhì)激素受體-α (glucocorticoid-glucocorticoid receptor-alpha, GC-GR-α) 復(fù)合體可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，影響DNA及線粒體 DNA 功能，進(jìn)而調(diào)控?cái)?shù)以千計(jì)的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，廣泛參與機(jī)體基本的生理及病理過(guò)程[18]。盡管目前仍有許多爭(zhēng)論[19]，多數(shù)研究者[20]認(rèn)為，皮質(zhì)醇激素的療效主要與抑制炎癥風(fēng)暴所致肺損傷相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP) 的臨床研究[21]顯示，甲強(qiáng)龍可增加治療效果，減少嚴(yán)重呼吸衰竭、膿毒性休克、氣管插管、急性期死亡等治療失敗的結(jié)局。此外，另一篇納入7個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)[22]的系統(tǒng)回顧分析顯示，皮質(zhì)醇激素治療降低了危重COVID-19患者病死率。這些臨床隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)自于12 個(gè)國(guó)家2020年2月至2020年7月之間的臨床數(shù)據(jù)。通過(guò)數(shù)據(jù)的抽提和重組分析，選取了需要呼吸支持的危重患者，將 678 例使用皮質(zhì)醇激素的患者與1 025例常規(guī)治療的患者進(jìn)行比較，觀察到皮質(zhì)醇激素治療降低了28 d全因病死率。需要強(qiáng)調(diào)的是，在 2017 年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表的關(guān)于危重癥相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency，CIRCI)指南[23]中，推薦針對(duì)OI<200的中重度ARDS患者早期應(yīng)用甲潑尼龍治療(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。本研究在此基礎(chǔ)上，選用了OI <200 的中重度 ARDS患者，進(jìn)一步應(yīng)用SAPS-3進(jìn)行分組，證實(shí)對(duì)于SAPS-3>70的患者，早期皮質(zhì)醇激素可縮短呼吸機(jī)輔助時(shí)間，這為臨床ARDS患者的激素治療提供了新的證據(jù)。但是，本研究并沒有得出皮質(zhì)醇激素治療可以降低病死率的結(jié)果，這可能與研究納入人群的混雜因素相關(guān)。本研究對(duì)激素的應(yīng)用方案并沒有做出嚴(yán)格要求。皮質(zhì)醇激素種類有多種，包括甲強(qiáng)龍、氫化可的松、地塞米松等。而且其應(yīng)用方案可能不一樣，有的是使用10 d，有的可能使用4 d；激素停藥方式不一樣，分為突然停止和逐漸減量直至停藥；還有的可能是使用總量不一致，還有應(yīng)用時(shí)機(jī)等差別。這些因素會(huì)影響皮質(zhì)醇激素治療的效果，造成陰性結(jié)果。此外，需要指出的是，數(shù)據(jù)庫(kù)在錄入時(shí)難免存在少量差錯(cuò)，筆者在選取數(shù)據(jù)時(shí)對(duì)此進(jìn)行了篩選，去除了記錄缺失及錯(cuò)誤的記錄，但還有可能漏掉了個(gè)別的低質(zhì)量記錄從而對(duì)整個(gè)研究產(chǎn)生一定影響；這些都可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏差，還需要進(jìn)一步進(jìn)行更為嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證[24]。

本研究也存在局限。首先，該研究是一個(gè)基于大數(shù)據(jù)的回顧性的臨床隊(duì)列研究，沒有像隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)?zāi)菢訃?yán)格進(jìn)行納入患者的隨機(jī)分組、嚴(yán)格控制干預(yù)過(guò)程，這會(huì)導(dǎo)致混雜因素的干擾。針對(duì)于此，筆者進(jìn)一步使用傾向性評(píng)分匹配分析，重新均衡了激素組與對(duì)照組的混雜因素、盡可能減少了干擾和“噪音”。盡管如此，研究結(jié)果仍會(huì)受到來(lái)自于設(shè)計(jì)本身偏差的影響。其次，該研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于臨床數(shù)據(jù)庫(kù)eICU，eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(kù)是由飛利浦集團(tuán)與美國(guó)麻省理工學(xué)院計(jì)算生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作創(chuàng)建的大型公共數(shù)據(jù)庫(kù)，其患者人群大多數(shù)為白人及其他西方人種，可能具有種族人群差別的影響。數(shù)據(jù)庫(kù)的優(yōu)勢(shì)在于可提取的患者數(shù)量較大，可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行有關(guān)臨床問(wèn)題的分析，例如本研究通過(guò)篩選后就得到了超過(guò)4 000名患者的入選數(shù)據(jù)，在一定程度上提高了研究的可靠程度。

總之，本研究在回顧性分析了eICU數(shù)據(jù)庫(kù)中4 356名患者數(shù)據(jù)后得出，當(dāng)ARDS患者的SAPS-3評(píng)分大于70時(shí)，可能從早期皮質(zhì)醇激素治療中受益，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間。