李新敏，任宏，趙國紅，王香枝，古雅麗，郭華峰

（鄭州市婦幼保健院1.病理科；2疾控科，河南 鄭州 450012）

高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染是導致宮頸癌的最主要原因，特別是高危型HPV16 和18 亞型感染與70%宮頸癌的發(fā)生相關，并且這兩個亞型感染還與外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛門癌和口咽癌發(fā)病密切相關［1-2］。而低危型HPV 感染是生殖器疣發(fā)生的主要原因，尤其是HPV6 和11 亞型與90%男女外生殖器疣的發(fā)生密切相關［3］。針對這一現(xiàn)象HPV 疫苗應運而生，目前有生產許可的三種HPV 疫苗，分別是葛蘭素史克公司的二價HPV 16/18 疫苗、默克公司的四價HPV 6/11/16/18 和九價HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 疫苗［4-7］，這些疫苗已經通過臨床Ⅲ期的大數(shù)據(jù)試驗并被證明可以阻止90%宮頸癌的發(fā)生。

美國二價HPV 疫苗2006 年上市，四價疫苗2009 年上市，九價疫苗2014 年上市［7-8］，因此美國國內已經具備比較完善的接種制度和操作流程，但是中國內地2016 年7 月18 日葛蘭素史克公司的二價HPV 疫苗才批準上市，2017 年7 月31 日進入中國市場，四價HPV 疫苗更晚些，接種時間兩年左右，對HPV 疫苗的認知以及對接種人群的要求不明確，目前諸多方面均存在問題。因此，本研究對鄭州市婦幼保健院2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日448 名接種四價HPV 疫苗患者的宮頸病變特征進行分析，為將來制定接種四價HPV 疫苗患者人群規(guī)范提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日在鄭州市婦幼保健院疾控科進行四價HPV 疫苗接種女性，年齡20～45 歲。本研究中所有患者或者家屬簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準（ZZFY-LL-2019017）。

1.2 研究方法

通過電話隨訪和調查表兩種方法，對2017 年11 月17 日至2018 年12 月31 日患者采用電話隨訪，對2019 年開始接種患者采用現(xiàn)場填寫調查表。隨訪和調查表內容有：姓名、年齡、聯(lián)系方式和地址、HPV 感染史以及宮頸手術史。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2017 軟件整理數(shù)據(jù)，核對無誤后采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。多組樣本間采用兩兩比較，應用校正的檢驗水準，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般特征

448 例20～45 歲接種四價HPV 疫苗患者，中位年齡（33±6.1）歲。其中20～29 歲占32.4%（145/448）；30～39 歲占49.8%（223/448）；40～45歲占17.8%（80/448）。448 例中，隨訪成功437例，11 例失訪，隨訪成功率為97.5%（437/448）。

2.2 接種時HPV 檢查史

437 例患者中，接種時未進行任何檢查者161例，占36.8%；曾進行HPV 檢查患者276 例，占63.2%。其中HPV 陰性者占85.1%（235/276），陽性者占14.9%（41/276）。41 例陽性患者中，接種時20 例患者HPV 結果轉為陰性，21 例患者HPV 結果仍為陽性，且3 例患者仍為HPV16 亞型陽性，見表1。

表1 接種四價HPV 疫苗時41 例患者宮頸HPV 結果

2.3 接種時宮頸手術史

437 例患者中，3.7%（16/437）患者曾有宮頸活檢病史，其中病理診斷宮頸慢性炎癥11 例，宮頸低級別鱗狀上皮內病變（low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）1 例，宮頸高級別鱗狀上皮內病變（high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）4 例，見圖1。1 例LSIL 患者未手術而經過藥物治療后復查HPV 結果，顯為陰性。4例HSIL 患者，3 例行宮頸錐切術，1 例行宮頸利普刀術。

圖1 16 例患者宮頸活檢結果

2.4 不同年齡HPV 結果

41 例HPV 陽性患者中，30～39 歲患者占大部分，為68.3%（28/41），其次為40～45 歲患者，占17.1%（7/41），最后為20～29 歲患者，占14.6%（6/41）。三組比較，HPV 陽性結果在三個年齡段比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.316,P<0.001）。見表2。

表2 不同年齡段患者HPV 結果 ［n(%)］

3 討論

本研究首次報道國內接種四價HPV 疫苗患者的宮頸病變特征，結果顯示接種的高峰年齡為30～39 歲，占接種總人數(shù)的一半。在美國法律規(guī)定接種年齡為即將進入青春期的女孩和男孩［7-8］，英國則規(guī)定8 年級的學生必須接種HPV 疫苗的第一劑［9］。在中國，卻出現(xiàn)30～49 歲之間接種高潮，可能因為該年齡段女性可能感染過或者身邊朋友曾經感染過HPV，對HPV 認識深刻，意識到接種HPV 疫苗預防宮頸癌的重要性，本研究顯示HPV陽性患者中30～39 歲女性為68.3%，占HPV 陽性患者的大部分，其次為40～45 歲，最后為20～29歲。實際上20～29 歲年齡段是女性感染HPV 的高發(fā)期［10-12］，而且這部分年青女性接受新知識較快，能很快意識到接種HPV 疫苗的重要性。但本研究中這個年齡段人數(shù)只占接種總人數(shù)的32.4%，并不是接種主力軍。世界各地HPV 疫苗接種數(shù)據(jù)也顯示不平衡：北美洲35.6%，中國香港32%，歐洲31.1%，亞洲1.2%，非洲1.1%［13-14］，在美國的加利福尼亞州接種率達75%［9］，芬蘭則高達86%［15］。而在國內，調查研究顯示女童家長對HPV 疫苗的認知度和接種度都不高［16-17］。因此，需要加強對青年女性和女童家長的宣傳教育，做到早接種，早預防，才能有效降低宮頸癌的發(fā)病率。

由于中國女性宮頸癌篩查不規(guī)范，且疫苗剛剛上市，民眾對疫苗的認識不充分，只有曾經有HPV 檢查史或者陽性病史患者能深刻認識到HPV感染對人體的危害，這部分人群更愿意接種HPV疫苗，因此出現(xiàn)本研究中63.2%患者曾經篩查過宮頸HPV。此外，HPV 篩查結果陽性率為14.9%，與亞洲及全球研究結果基本一致［10，18-19］。41 例HPV 陽性患者中有近一半患者治療后HPV 結果轉陰再進行HPV 疫苗的接種，而另一半患者仍存在HPV 陽性感染狀態(tài)，甚至為HPV16 亞型感染。隨訪時詢問這部分患者為什么HPV 陽性還要接種疫苗，患者一致的回答是說不定接種疫苗后能治療正在感染的HPV。四價HPV 疫苗為預防性疫苗，非治療性疫苗。目前國內外均未見對有HPV 感染史患者接種HPV 疫苗后的效果報道，更不要說對正在感染HPV 患者的報道，因此，需要對HPV感染陽性病史患者接種四價HPV 疫苗后產生抗體情況以及再次感染HPV 進行長期隨訪，以觀察效果。

更為震驚的是有16 例患者曾有宮頸活檢病史，甚至4 例患者宮頸發(fā)生上皮內病變，有過宮頸錐切或利普刀手術，這部分患者接種HPV 疫苗后宮頸再次發(fā)生病變也需要長期隨訪，并且是隨訪重點，觀察這部分患者四價HPV 疫苗接種后效果，為制定接種人群規(guī)范提供科學依據(jù)。

綜上所述，中國女性對HPV 疫苗的認知度不高，有HPV 檢查史和/或治療史占接種人群的大部分，同時發(fā)現(xiàn)HPV 陽性或者發(fā)生HSIL 或LSIL 的患者也接種四價HPV 疫苗，甚至HPV16 亞型正在感染患者也接種四價HPV 疫苗，但對這部分患者接種后產生的抗體滴度，再次感染HPV 和發(fā)生宮頸病變情況需要嚴密隨訪，跟蹤報道。