韓登，李遠(yuǎn)良，陳瑩瑩，竇豆，譚煌英

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一種起源于胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤。近年來，由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)的提高和胃腸鏡的廣泛應(yīng)用，胃NEN的發(fā)病率出現(xiàn)了明顯增長。根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（the Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)報(bào)道，胃NEN發(fā)病率從1973年的0.025/10萬提高到2012年的0.450/10萬，39年增長近18倍。胃NEN具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，根據(jù)不同的病因及病理可分為不同的亞型。臨床中，胃NEN作為胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的統(tǒng)稱，包括分化良好的1～3型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine tumor，G-NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。其中1型G-NET較為常見，占G-NET的70%～80%。1型G-NET患者多數(shù)伴有癥狀，如飯后飽脹、噯氣、頭暈、乏力、腹部不適等，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為胃底或胃體多發(fā)小的息肉樣病灶，罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)鏡下治療為主要的治療方式，但術(shù)后相對(duì)容易復(fù)發(fā)。譚煌英教授觀察到1型G-NET的中醫(yī)證型多屬肝郁脾虛，以培土運(yùn)脾、扶正抑瘤為治療的基本方法，運(yùn)用自擬方疏木六君子湯治療1型G-NET在臨床中取得較好的效果。本文通過總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，論述譚煌英教授對(duì)1型G-NET的中西醫(yī)結(jié)合治療特色。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治 1型G-NET

1.1 發(fā)病機(jī)制

1型G-NET主要與A型慢性萎縮性胃炎相關(guān)。A型慢性萎縮性胃炎長期存在，引起胃壁細(xì)胞破壞，胃酸缺乏，胃內(nèi)pH值升高，負(fù)反饋刺激胃竇G細(xì)胞增生，過度分泌胃泌素，導(dǎo)致高胃泌素血癥。胃泌素對(duì)胃底或胃體腸嗜鉻樣細(xì)胞（enterochromaffin-like，ECL）生長具有營養(yǎng)作用，長期高胃泌素血癥導(dǎo)致ECL細(xì)胞過度增殖，再經(jīng)過基因突變、環(huán)境因素等影響，導(dǎo)致異型增生，逐漸發(fā)展為ECL細(xì)胞腫瘤。

1.2 治療手段

根據(jù)2016版歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南，多數(shù)1型G-NET患者推薦內(nèi)鏡下切除治療并隨訪；對(duì)于極少數(shù)腫瘤侵及肌層或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，建議外科手術(shù)治療。內(nèi)鏡下治療并隨訪為1型G-NET的主要治療方法，而對(duì)于內(nèi)鏡下切除的處理方式，國內(nèi)外專家并無統(tǒng)一。目前分為“激進(jìn)派”和“保守派”，前者主張腫瘤直徑≥0.5 cm的較大病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissecfion，ESD）或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR），且內(nèi)鏡下鉗除所有可見的小病灶；后者主張只對(duì)≥1 cm的病灶給予內(nèi)鏡下切除，對(duì)于胃內(nèi)＜1 cm的病灶進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。

1型G-NET內(nèi)鏡治療后相對(duì)容易復(fù)發(fā)（胃內(nèi)病灶增大、數(shù)目增多），因此需要定期胃鏡隨訪。目前生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSA）被證明可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，SSA既可以抑制胃竇G細(xì)胞胃泌素的過度分泌又具有抗腫瘤增殖的作用。Merola等觀察了33例接受內(nèi)鏡下治療的1型G-NET患者，中位隨訪時(shí)間46個(gè)月，約有60%的患者在內(nèi)鏡切除后復(fù)發(fā)。Panzuto等收集137例1型G-NET患者，初次內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)65%。有研究表明，1型G-NET內(nèi)鏡下治療后使用SSA（蘭瑞肽和奧曲肽），中位隨訪34個(gè)月后觀察到的累積復(fù)發(fā)率為30.2%，最常見的不良反應(yīng)是腹部不適、膽石癥、腹瀉、疲勞、體重減輕等。Campana等觀察到，在1型G-NET患者中，接受SSA治療患者的疾病復(fù)發(fā)率為26.3%。綜上所述，可以看出1型G-NET單純內(nèi)鏡下治療后復(fù)發(fā)率較高，予SSA治療后復(fù)發(fā)率降低。對(duì)于內(nèi)鏡下表現(xiàn)為多發(fā)較小病灶的1型G-NET患者，可考慮使用SSA治療。雖然SSA治療可以降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但患者的臨床癥狀并不能得到改善，甚至可以引起胃腸功能紊亂、血糖升高、膽結(jié)石等不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外指南并不推薦常規(guī)使用SSA預(yù)防1型G-NET的復(fù)發(fā)。

1.3 譚煌英教授治療經(jīng)驗(yàn)

內(nèi)鏡下切除為1型G-NET的主要治療方法，但對(duì)于內(nèi)鏡下切除的處理方式，譚煌英教授主張內(nèi)鏡下切除≥0.5 cm的較大病灶，其余較小病灶可暫不處理，隨訪觀察（圖1）。外科手術(shù)適用于腫瘤較大、侵及肌層或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等極少數(shù)情況。對(duì)于內(nèi)鏡下切除后復(fù)發(fā)的患者，建議患者再次行內(nèi)鏡下切除。SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）可以選擇性用于部分1型G-NET患者，譚煌英教授主張SSA用于內(nèi)鏡下多發(fā)或切除后反復(fù)復(fù)發(fā)或伴有焦慮癥狀的患者，且建議SSA長期間斷使用，主張患者連續(xù)使用12個(gè)月，間斷6～12個(gè)月。譚煌英團(tuán)隊(duì)收集了7例內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的1型G-NET患者，內(nèi)鏡下切除復(fù)發(fā)病灶后，使用醋酸奧曲肽20～30 mg/28 d肌內(nèi)注射治療，結(jié)果7例中有1例患者復(fù)發(fā)。研究表明，SSA對(duì)于內(nèi)鏡下切除后復(fù)發(fā)且病灶較多、較小的1型G-NET患者，可以替代內(nèi)鏡下切除治療，作為一種較為保守的治療方式，降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 1例典型 1型G-NET患者的胃鏡下表現(xiàn)

2 中醫(yī)藥論治 1型G-NET

2.1 1型G-NET的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

多數(shù)1型G-NET患者是由于早期飲食不節(jié)、過度勞累、情志失調(diào)等因素慢性致病。在臨床中，譚煌英教授通過辨證與辨病結(jié)合，發(fā)現(xiàn)1型G-NET常見臨床辨證為“肝郁脾虛”證。患者多出現(xiàn)脘腹隱痛或兩脅脹痛、喜溫喜按、急躁易怒或憂郁寡歡、口苦、噯氣、食后脹甚、腹脹納呆、少氣懶言、乏力、大便難或便溏、舌淡苔薄白或膩、脈弱或弦。中醫(yī)認(rèn)為，肝木之氣，在味為酸。I型G-NET患者往往肝氣郁滯，故酸味不能暢行，表現(xiàn)為胃酸缺乏，木氣不能疏土，癥狀見脘腹不適。脾主運(yùn)化，脾氣虛弱，則運(yùn)化失常，氣、血、精、液生化無源，癥見納少、腹脹，食后尤甚，大便溏薄，肢體倦怠，少氣懶言，面色萎黃，形體消瘦等。脾氣不健，氣血虧虛，人體易病，就如李杲《脾胃論·脾胃盛衰論》所說：“百病皆由脾胃衰而生也?！惫室姎庋獌商摰陌Y狀，一旦氣血失調(diào)，氣郁不舒，血行不暢，導(dǎo)致氣滯血瘀，瘀結(jié)日久，必成積聚。另外，情志過極、飲食不節(jié)、勞倦過度等皆可使臟腑功能失調(diào)，水液代謝發(fā)生障礙，以致水液停滯、痰濕凝聚。痰濕凝聚在1型G-NET形成過程中不可忽略。

2.2 1型G-NET的中醫(yī)治療

1型G-NET單純內(nèi)鏡治療，患者復(fù)發(fā)率較高；部分患者聯(lián)合SSA治療，雖然可以顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但是無法改善患者的臨床癥狀，并且有一定的不良反應(yīng)。譚煌英教授通過常年運(yùn)用中藥治療1型G-NET，旨在改善患者臨床癥狀、減少復(fù)發(fā)。臨床中，通過辨證與辨病結(jié)合，發(fā)現(xiàn)1型G-NET中醫(yī)辨證多屬于肝郁脾虛證，遂將逍遙散與香砂六君子湯化裁，自擬方疏木六君子湯。具體方如下：山楂30 g、白芍12 g、柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、姜黃10 g、白花蛇舌草30 g、半夏9 g、陳皮10 g、木香10 g、砂仁6 g、麥芽15 g、雞內(nèi)金15 g、枳殼10 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、甘草6 g。本方重用生山楂為君，性溫而活血化瘀，健胃以消積。以重酸之品，疏通木氣，為肝之使。柴胡疏肝解郁，白芍養(yǎng)陰柔肝，當(dāng)歸補(bǔ)血活血。姜黃、白花蛇舌草可活血化瘀消癥，清熱解毒。木香、砂仁行氣健脾。半夏、陳皮燥濕化痰。麥芽、雞內(nèi)金、枳殼共奏健脾消食理氣之功效。黨參、白術(shù)、茯苓、甘草合用可益氣補(bǔ)脾、扶正抑瘤。以上諸藥合用，共奏疏肝解郁、行氣健脾、和胃化積之功效。

臨床中大多數(shù)患者癥狀存在一定差異，如患者伴有氣滯不暢時(shí)加合歡皮、八月札以疏肝理氣；肝腎不足時(shí)，加用枸杞子、女貞子、墨旱蓮以滋補(bǔ)肝腎；腹部疼痛、脅肋疼痛者，加用元胡以止痛；睡眠差者，加以酸棗仁、遠(yuǎn)志安神定志；伴有口舌生瘡、熱象較重者加蒲公英、半枝蓮、野菊花以清熱解毒；噯氣較頻繁者，加竹茹、旋覆花、代赭石以降逆止嘔；胃陰不足者加麥冬、沙參以滋陰養(yǎng)胃。

2.3 中醫(yī)臨床療效觀察

譚煌英教授運(yùn)用疏木六君子湯加減治療1型G-NET多年，臨床觀察提示該方加減不僅改善了患者的臨床癥狀，而且降低了復(fù)發(fā)率。竇豆等報(bào)道，41例1型G-NET患者接受內(nèi)鏡手術(shù)后，規(guī)律服用中藥治療，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，結(jié)果僅11例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為26.8%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19個(gè)月，且有效緩解了患者的臨床癥狀。Chen等共納入4個(gè)中心136例內(nèi)鏡治療后的1型G-NET患者進(jìn)行觀察，服用中藥的82例患者中有21例（25.6%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為22個(gè)月；單純內(nèi)鏡隨訪的54例患者中有22例（40.7%）復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8個(gè)月；并且中藥組患者乏力、失眠、腹脹、噯氣等癥狀得到明顯改善。譚煌英教授通過對(duì)1型G-NET患者望聞問切，辨證施治，以自擬方“疏木六君子湯”為主，對(duì)1型G-NET的治療取得了較好的臨床效果。

3 小結(jié)

1型G-NET作為一種罕見的腫瘤，近年發(fā)病率快速上升，且其治療后相對(duì)容易復(fù)發(fā)的問題引起了臨床高度重視。對(duì)于1型G-NET的治療問題，國內(nèi)外指南均主張視腫瘤情況選擇內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)治療。對(duì)于內(nèi)鏡下治療后再次復(fù)發(fā)的情況，建議內(nèi)鏡下再次切除，反復(fù)切除給患者造成一定的心理壓力。雖然SSA的臨床應(yīng)用有效降低了腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是無法改善1型G-NET相關(guān)臨床癥狀，且可能會(huì)加劇患者的某些不適。譚煌英教授采用中西醫(yī)并重原則治療1型G-NET，西醫(yī)方面采用內(nèi)鏡下切除或手術(shù)方式，部分患者加以SSA治療；中醫(yī)方面常用疏木六君子湯加減，在臨床中不但降低了腫瘤復(fù)發(fā)率，延長了術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間，而且對(duì)于患者的相關(guān)癥狀及SSA應(yīng)用帶來的不良反應(yīng)起到了改善作用。譚煌英教授在臨床中通過長年積累的診療經(jīng)驗(yàn)，通過多項(xiàng)回顧性研究證明中西醫(yī)結(jié)合對(duì)于1型G-NET的診療具有顯著優(yōu)勢(shì)。未來將計(jì)劃設(shè)計(jì)前瞻性和大數(shù)據(jù)的研究，進(jìn)一步夯實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)。