鄭蕓，陳方斌，張李婉，楊春，戴冬梅

精神分裂癥（schizophrenia）是精神疾病中最常見的一種，一般無神經(jīng)系統(tǒng)和軀體陽性體征，常發(fā)病于青壯年，臨床癥狀主要以思維障礙、行為障礙、情感障礙為主［1］。 雖然大多數(shù)患者無明顯智能障礙和意識(shí)障礙，但可出現(xiàn)注意力、記憶力和抽象思維等方面的認(rèn)知功能損害，以及不同程度社會(huì)功能缺損和精神活動(dòng)衰退等影響，病程常反復(fù)發(fā)作［2］。 臨床對(duì)此類患者常采用氨磺必利、奧氮平等第二代抗精神病藥物進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期用藥過程中易導(dǎo)致閉經(jīng)、體質(zhì)量增加和乳房腫脹等不良反應(yīng)，少數(shù)患者雖可在停藥后恢復(fù)，但還有部分患者在停藥后無法恢復(fù)，長(zhǎng)時(shí)間閉經(jīng)可使患者子宮內(nèi)膜萎縮引起不孕癥的發(fā)生［3］。 定坤丹是一種由多種行氣活血中藥制成的中藥藥丸，具有滋補(bǔ)氣血，調(diào)經(jīng)舒郁的療效，常用于氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、行經(jīng)腹痛等癥狀，以往有學(xué)者將定坤丹運(yùn)用于治療月經(jīng)不調(diào)，效果明確，但對(duì)于因服用抗精神藥物所致的閉經(jīng)，運(yùn)用定坤丹的治療效果，臨床目前尚無報(bào)道。 本研究針對(duì)定坤丹治療氨磺必利、奧氮平所致精神分裂患者閉經(jīng)的臨床價(jià)值進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2020 年3 月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)治療期間因服用氨磺必利、奧氮平所致閉經(jīng)的80 例精神分裂患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為女性，因長(zhǎng)期服用氨磺必利、奧氮平而導(dǎo)致閉經(jīng)；（2）年齡20 ～40 歲；（3）所有患者對(duì)本次研究均知曉，并簽訂知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本次研究藥物過敏者；（2）合并其他嚴(yán)重肝腎功能不全者；（3）合并其他精神疾病者；（4）不遵醫(yī)囑治療或中途退出者。 最終共納入80 例，其中對(duì)照組患者年齡（29. 84 ±5. 22）歲，范圍21 ～39 歲；病程（3. 76 ±1.04）個(gè)月，范圍2 ～6 個(gè)月。 觀察組患者年齡（30. 78 ±5.15）歲，范圍20 ～40 歲；病程（3.27 ±1.23）個(gè)月，范圍2 ～5 個(gè)月。 2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者予以阿立哌唑（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041501，規(guī)格5 mg ×20 片）治療，具體劑量由主治醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)節(jié)；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以定坤丹（山西廣譽(yù)遠(yuǎn)國(guó)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14020656，規(guī)格6 顆／盒）治療，一次半丸至1 丸，2 次／d，具體劑量由主治醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)節(jié)，維持治療3 個(gè)月后對(duì)其用藥情況進(jìn)行比較。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床癥候積分：比較治療前與治療3 個(gè)月后2 組患者舌質(zhì)紫暗苔白、反應(yīng)遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等癥候［2］評(píng)分，滿分為30 分，≥7 分為癥候診斷成立，7 ～14 分為輕度，15 ～22 分為中度，≥23 分為重度［4］；（2）血清細(xì)胞因子水平：分別抽取患者治療前與治療3 個(gè)月后的空腹靜脈血，再嚴(yán)格按照試劑盒說明書使用ELISA 法進(jìn)行血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）水平檢測(cè)；（3）性激素水平：分別抽取患者治療前與治療3 個(gè)月后的靜脈血，再嚴(yán)格按照試劑盒說明書使用放射性免疫法進(jìn)行性激素水平檢測(cè)，包括雌二醇（E2）、孕酮（P）、促黃體生成素（LH）、促卵泡成熟激素（FSH）；（4）不良反應(yīng)總發(fā)生率：對(duì)患者治療過程中發(fā)生的焦慮、靜坐不能以及失眠等與服用藥物有關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，總發(fā)生率＝（發(fā)生例數(shù)／總例數(shù)） ×100%；（5）臨床療效：分為痊愈、顯效、有效和無效。 經(jīng)治療后，患者相關(guān)癥狀基本消失，月經(jīng)來潮，連續(xù)3 個(gè)月正常行經(jīng)且癥候積分較前減少95%以上為痊愈；臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，癥候積分較前減少70% ～94%，月經(jīng)恢復(fù)，但月經(jīng)周期仍不規(guī)律為顯效；癥狀較前好轉(zhuǎn)，癥候積分較前減少30%～69%，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間少于2 d 為有效；治療后仍未出現(xiàn)月經(jīng)，且癥狀無好轉(zhuǎn)或加重為無效；有效率＝［（痊愈＋顯效＋有效）／總例數(shù)］ ×100%［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)比分析，中醫(yī)癥候積分、血清細(xì)胞因子水平、性激素水平等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)及臨床療效等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥候積分比較 治療前，2 組患者舌質(zhì)紫暗苔白、反應(yīng)遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等臨床癥候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3 個(gè)月后，2 組患者臨床癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.01）。 見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組患者治療前后臨床癥候積分比較（分，±s）

表1 對(duì)照組與觀察組患者治療前后臨床癥候積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對(duì)照組治療后比較bP ＜0.01

組別時(shí)間舌質(zhì)紫暗苔白 反應(yīng)遲鈍口唇紫暗手足心熱治療前 對(duì)照組（n ＝40） 7.16±0.25 6.89±0.17 6.96±0.22 7.78±0.51觀察組（n ＝40） 7.15±0.28 6.84±0.15 6.89±0.25 7.84±0.49治療后 對(duì)照組（n ＝40） 3.65±0.12a 3.14±0.16a 2.05±0.25a 3.18±0.46a觀察組（n ＝40） 3.08±0.16ab 2.92±0.11ab 1.87±0.21ab 2.27±0.58ab

2.2 性激素水平比較 治療前2 組患者性激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3 個(gè)月后，2 組患者血清E2、P水平均較治療前升高，LH、FSH 水平均下降，且觀察組治療后性激素各水平均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組患者治療前后性激素水平比較（±s）

表2 對(duì)照組與觀察組患者治療前后性激素水平比較（±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對(duì)照組比較bP ＜0.01。 E2 為雌二醇，P 為孕酮，LH 為促黃體生成素，F(xiàn)SH 為促卵泡成熟激素

時(shí)間組別E2（pg／ml）P（ng／ml）LH（IU／L）FSH（IU／L）治療前對(duì)照組（n ＝40）29.12 ±5.213.98 ±1.1479.31 ±3.3332.35 ±5.41觀察組（n ＝40）29.23 ±5.163.93 ±1.1679.27 ±3.2832.32 ±5.38治療后對(duì)照組（n ＝40）180.42 ±10.45a6.23 ±1.34a25.11 ±3.85a18.48 ±1.43a觀察組（n ＝40）231.14 ±10.32ab9.15 ±1.41ab16.11 ±3.67a12.22 ±1.27ab

2.3 血清細(xì)胞因子水平比較 治療前2 組患者體內(nèi)血清細(xì)胞因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，2 組患者血清VEGF、EGF 各指標(biāo)水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.01）。 見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

表3 對(duì)照組與觀察組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較aP ＜0.01；與對(duì)照組比較bP ＜0.01。 VEGF 為內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，EGF 為表皮生長(zhǎng)因子

時(shí)間組別VEGF（pg／ml）EGF（pg／ml）治療前 對(duì)照組（n ＝40）103.12±10.21195.98±10.14觀察組（n ＝40）103.23±10.16195.93±10.16治療后 對(duì)照組（n ＝40）116.42±10.45a220.23±13.34a觀察組（n ＝40）125.14±10.32ab235.85±13.41ab

2.4 不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 治療期間，2 組患者發(fā)生焦慮、靜坐不能以及失眠等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較［例（%）］

2.5 臨床療效比較 經(jīng)治療后，對(duì)照組患者的臨床總療效為75.0%，觀察組為95.0%，觀察組臨床總療效顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組患者臨床總療效比較［例（%）］

3討論

抗精神病藥是臨床主要用于治療精神分裂癥及精神障礙的一類藥物，此藥可通過阻斷機(jī)體內(nèi)結(jié)節(jié)多巴胺通路中的D2 受體，使其抑制垂體分泌催乳素作用下降，導(dǎo)致促性腺激素水平和卵巢功能降低，從而引起閉經(jīng)［6?7］。 對(duì)于因精神藥物引起的閉經(jīng)，臨床常采用阿立哌唑和定坤丹治療，阿立哌唑是多巴胺受體部分的激動(dòng)劑，可通過激動(dòng)突觸前膜D2 受體，拮抗突出后膜的D2 受體，從而有效改善藥源性閉經(jīng)癥狀［8?10］；而定坤丹主要由人參、白術(shù)、川芎、肉桂、香附、藏紅花、三七、當(dāng)歸等多種藥物組成，其中人參、白術(shù)等可補(bǔ)氣生血，川芎、肉桂、香附、藏紅花以及三七等可活血益氣，開閉以通等作用，該藥方始于清朝，因在婦科方面治療療效甚佳，被乾隆賜名“定坤丹”［11?12］。 本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月后，觀察組患者舌質(zhì)紫暗苔白、反應(yīng)遲鈍、口唇紫暗以及手足心熱等臨床癥候積分均低于對(duì)照組，血清VEGF、EGF 細(xì)胞因子水平、性激素水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加以定坤丹治療更能降低患者臨床癥候，改善機(jī)體內(nèi)血清細(xì)胞因子與性激素水平，其原因可能與定坤丹藥方中的當(dāng)歸、三七、紅參等多味藥物共同發(fā)揮效果，達(dá)到了活血化瘀、行氣活血等作用，從而加快了患者體內(nèi)新陳代謝與中樞神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，繼而更好地改善了患者體內(nèi)性激素水平以及精神分裂癥狀與閉經(jīng)癥狀等。 相關(guān)研究也表明，血清VEGF、EGF 細(xì)胞因子與子宮內(nèi)膜微環(huán)境關(guān)系密切，不僅可促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成，還具有止血、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)等作用，與研究結(jié)果一致，治療后觀察組患者血清VEGF、EGF 細(xì)胞因子水平均較對(duì)照組升高，更進(jìn)一步說明了定坤丹治療對(duì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的功效［13?15］。 本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床總療效顯著高于對(duì)照組，性激素各水平均優(yōu)于對(duì)照組，該結(jié)果提示定坤丹聯(lián)合阿立哌唑療效更佳，能改善性激素水平。 根據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明，定坤丹藥方中有多種藥物可促進(jìn)造血功能和性激素等作用，從而有效促進(jìn)月經(jīng)形成和排出［14?16］。 本研究結(jié)果還顯示，治療期間，2 組患者發(fā)生焦慮、靜坐不能以及失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，提示2 組藥物在治療精神分裂閉經(jīng)患者期間均安全。

綜上所述，定坤丹聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂患者因服用氨磺必利、奧氮平所致的閉經(jīng)可有效降低其臨床癥候積分，改善血清細(xì)胞因子與性激素水平，且具有一定的安全性，臨床療效較佳，值得臨床推廣應(yīng)用。