濮偉雯，史永森，劉建峰，柯德宏，吳孝蘭，許 勝

（1.華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,上海200237；2.國藥集團化學(xué)試劑有限公司,上海200002）

α，β-不飽和醛廣泛存在于自然界中，其共軛結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其具有特殊性質(zhì)［1，2］，而羥基官能團化的α，β-不飽和醛同時含有碳碳雙鍵、醛基和羥基3個可以修飾的官能團，因此化學(xué)性質(zhì)活潑，具有廣闊的應(yīng)用前景.自然界中，許多具有生物或類藥物特性的天然產(chǎn)物均含有α-羥乙基-α，β?不飽和醛單元（Scheme 1）［3~5］，該類化合物可作為原料制備復(fù)雜化合物［6］.如Kobayashi等［7］以α-羥甲基肉桂醛為原料，經(jīng)過7步反應(yīng)，合成了對20S蛋白酶具有選擇性抑制作用的Omuralide［8］.Miyazawa等［9］將不飽和內(nèi)酯水解得到羥基醛，轉(zhuǎn)化為疊氮化物，然后關(guān)環(huán)制得取代的吡咯啉衍生物.

Di等［10］采用α-羥烷基不飽和醛為原料，經(jīng)Heck反應(yīng)、氯代反應(yīng)和傅-克烷基化反應(yīng)，制備了一類能與S1P受體結(jié)合的新型化合物（Scheme 2）.

Scheme 2 Synthesis of compounds that bind to receptors of the S1P

迄今，關(guān)于該類化合物合成方法的研究報道很少.2003年，Denmark等［11］使用預(yù)制備的環(huán)硅醚在［（allyl）PdCl］2與CuI雙催化體系下與芳基碘化合物反應(yīng)制備（Z）-β-羥乙基-α，β-不飽和醛［Scheme 3（A）］，這是首次合成該類化合物.2007年，Kobayashi等［12］以肉桂醛為原料，經(jīng)過6步反應(yīng)制備了（E）-α-羥乙基-α，β-不飽和醛［Scheme 3（B）］，總收率約為58%.2010年，Inokuchi等［13］使用4-BzOTEMPOPhI（OAc）2-p-TsOH催化體系，以預(yù)制備的二醇為底物，選擇性氧化其中一個羥基制備α-羥甲基-α，β-不飽和醛，得到順反異構(gòu)混合物［Scheme 3（C）］.

Scheme 3 Preparation of hydroxyalkyl?α,β?unsaturated aldehyde with Palladium catalyst(A),α,β?unsaturated aldehyde with Kobayashi’s method(B)and hydroxyalkyl?α,β?unsaturated aldehyde by oxidation(C)

由于THF分子中含有醚鍵，可以作為有機合成原料用于構(gòu)建一系列功能分子或高分子化合物.其α位氫原子具有一定的活性，在TBHP［14］或其它催化體系［15~17］下均可制備半縮醛形式的2-羥基四氫呋喃，隨后開環(huán)得到4-羥基丁醛.利用該性質(zhì)，Zhang等［18］以2-羥基四氫呋喃為原料，開環(huán)后與脯氨酸縮合生成烯胺中間體，再與親電試劑反應(yīng)關(guān)環(huán)得到手性呋喃衍生物.本文將芐醇原位氧化為苯甲醛，再與羥基官能團化的脂肪醛的亞胺中間體發(fā)生交叉aldol縮合反應(yīng)，一鍋法制得α-羥烷基-α，β-不飽和醛.直接使用THF作為醛基砌塊，為該類化合物的合成提供了新思路.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯甲醇，間甲基、對甲基、鄰甲基、對異丙基、對叔丁基、對苯基，對甲氧基、間甲氧基、對三氟甲基、間三氟甲基、對氟、間氟、對氯、對溴、2，4-二氯和間溴取代苯甲醇，2-吡啶甲醇，2-呋喃甲醇，四氫呋喃（THF），乙醇胺，甲酸，過氧化叔丁醇（TBHP），ZrO2，MnO2，PdCl2，ZnCl2，ZrCl4，MnSO4·H2O，Ni（OAc）2及FeCl2·4H2O等購自國藥集團上海化學(xué)試劑公司，均為分析純，使用前未經(jīng)進一步處理；柱層析所用硅膠為FCP 200~300.

Bruker AVANCEⅢ400MHz型核磁共振波譜儀（NMR），德國Bruker公司，以CDCl3為溶劑，以TMS為內(nèi)標；4800 plus型質(zhì)譜儀（MS），新加坡ABS公司，采用EI方式在70 eV下測定.

1.2 實驗過程

1.2.1α-羥乙基-α，β-不飽和醛化合物的合成合成路線1（Scheme 4）：在反應(yīng)瓶中加入1.0 mmol化合物1，16 mg（0.08 mmol）Cu（OAc）2，0.1 mL TBHP（1 mmol，質(zhì)量分數(shù)為70%的水溶液），于75℃密封反應(yīng)2 h；然后加入0.4 mL（5 mmol）THF，23 mg（0.5 mmol）HCOOH，30 mg（0.5 mmol）乙醇胺，補加0.2 mL（2 mmol，質(zhì)量分數(shù)為70%的水溶液）TBHP，密封后繼續(xù)反應(yīng)3 h；停止反應(yīng)，冷卻后用10 mL NaHCO3溶液處理，用CH2Cl2（3 mL×5）萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌（4 mL×5），用無水MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)脫除溶劑，所得產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯混合溶液［V（PE）∶V（EA）=5∶1］進行柱層析純化.

Scheme 4 Synthese routes of compound 3

合成路線2（Scheme 4）：在反應(yīng)瓶中加入10 mg（0.05 mmol）Cu（OAc）2，30 mg（0.5 mmol）乙醇胺，0.4 mL（5 mmol）THF，23 mg（0.5 mmol）HCOOH和0.1 mL TBHP（1.0 mmol，70%水溶液），于75℃密封反應(yīng)2 h；再加入（1.0 mmol）化合物2，密封后繼續(xù)反應(yīng)3 h；停止反應(yīng)，冷卻后用10 mL NaHCO3溶液處理，用CH2Cl2（3 mL×5）萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌（4 mL×5），用無水MgSO4干燥，過濾，減壓脫除溶劑，所得產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯混合溶液［V（PE）∶V（EA）=5∶1］進行柱層析純化.

1.2.2 化合物3的合成按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基肉桂醛（3a），經(jīng)柱層析純化得白色固體93 mg，收率53%，m.p.81~83℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.50（s，1H），7.49~7.44（m，2H），7.33（d，J=8.1 Hz，3H），7.16（s，1H），3.74（t，J=6.5 Hz，2H），2.76（t，J=6.5 Hz，2H），1.92（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.62，152.62，139.77，134.58，130.12，129.83，129.02，61.49，28.67；EI-HRMS（C11H12O2理論值），m/z：176.0836（176.0837）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（2-甲基苯基）丙烯醛（3b），經(jīng)柱層析純化得白色固體78 mg，收率41%，m.p.73~75℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.67（s，1H），7.61（s，1H），7.41（d，J=7.3 Hz，1H），7.30（dd，J=14.1，6.1 Hz，3H），3.77（t，J=6.4 Hz，2H），3.06（s，1H），2.71（t，J=6.4 Hz，2H），2.36（s，3H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.46，151.62，140.48，136.77，133.61，130.40，129.45，128.40，125.99，61.12，28.58，19.93；EI-HRMS（C12H14O2理論值），m/z：190.0889（190.0994）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（3-甲基苯基）丙烯醛（3c），經(jīng)柱層析純化得白色固體85 mg，收率45%，m.p.71~74℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.57（s，1H），7.36（d，J=13.2 Hz，4H），7.24（s，1H），3.82（s，2H），2.85（s，2H），2.40（s，3H），2.36（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.70，152.90，139.54，138.67，134.51，130.90，130.60，128.86，126.77，61.38，28.66，21.53；EI-HRMS（C12H14O2理論值），m/z：190.0993（190.0994）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-甲基苯基）丙烯醛（3d），經(jīng)柱層析純化得白色固體93 mg，收率49%，m.p.72~74℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.63（s，1H），7.59（d，J=7.8 Hz，2H），7.43（s，1H），7.35（d，J=7.6 Hz，2H），3.91（t，J=6.6 Hz，2H），3.10（s，1H），2.96（t，J=6.6 Hz，2H），2.49（s，3H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.72，152.82，140.73，138.85，131.79，130.02，129.78，61.44，28.68，21.59；EI-HRMS（C12H14O2理論值），m/z：190.0992（190.0994）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-異丙基苯基）丙烯醛（3e），得淺黃色固體104 mg，收率48%，m.p.68~71℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.58（s，1H），7.57（d，J=8.2 Hz，2H），7.39（s，1H），7.35（d，J=8.2 Hz，2H），3.85（t，J=6.7 Hz，2H），2.99（d，J=13.8，6.9 Hz，1H），2.90（t，J=6.8 Hz，2H），1.30（d，J=6.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.69，152.75，151.46，138.68，132.07，130.15，127.09，61.21，34.13，28.61，23.83，23.79；ESI-HRMS（C14H18O2Na理論值），m/z：241.1188（241.1204）（M+Na）+.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-叔丁基苯基）丙烯醛（3f），經(jīng)柱層析純化得黃色固體104 mg，收率45%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.55（s，1H），7.53（d，J=8.4 Hz，2H），7.46（d，J=8.5 Hz，2H），7.36（s，1H），3.82（t，J=6.7 Hz，2H），2.87（t，J=6.7 Hz，2H），2.62（s，1H），1.33（s，9H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.71，153.76，152.67，138.81，131.72，129.92，125.98，61.25，34.99，31.20，28.64；EI-HRMS（C15H20O2理論值），m/z：232.1464（232.1463）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-苯基苯基）丙烯醛（3g），經(jīng)柱層析純化得白色固體131 mg，收率51%，m.p.83~84℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.61（s，1H），7.71~7.62（m，6H），7.49~7.38（m，4H），3.87（t，J=6.5 Hz，2H），2.91（t，J=6.5 Hz，2H），2.20（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.47，152.08，142.66，139.86，139.22，133.36，130.45，128.98，128.01，127.43，127.06，61.02，28.59；ESI-HRMS（C17H16O2Na理論值），m/z：275.1045（275.1048）（M+Na）+.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-甲氧基苯基）丙烯醛（3h），經(jīng)柱層析純化得白色固體91 mg，收率44%，m.p.77~79℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.51（s，1H），7.55（d，J=8.8 Hz，2H），7.29（s，1H），6.95（d，J=8.8 Hz，2H），3.84（s，3H），3.80（t，J=5.8 Hz，2H），2.85（t，J=6.7 Hz，2H），2.50（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.60，161.21，152.58，137.24，132.09，127.21，114.44，61.08，55.46，28.56；ESI-HRMS（C12H14O3Na理論值），m/z：（229.0841）（M+Na）+.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（3-甲氧基苯基）丙烯醛（3i），經(jīng)柱層析純化得白色固體105 mg，收率51%，m.p.75~77℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.37~7.32（m，2H），7.16（s，1H），7.14（s，1H），6.95（d，J=9.1 Hz，1H），3.82（s，3H），3.80（t，J=6.6 Hz，2H），3.09（s，1H），2.83（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.54，159.72，152.48，139.77，135.75，129.92，122.15，115.56，115.10，61.16，55.44，28.58；EI-HRMS（C12H14O3理論值），m/z：206.0945（206.0943）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-三氟甲基苯基）丙烯醛（3j），經(jīng)柱層析純化得白色固體190 mg，收率78%，m.p.88~90℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.59（s，1H），7.67（s，4H），7.42（s，1H），3.79（t，J=6.5 Hz，2H），2.77（t，J=6.5 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.04，150.39，141.42，130.27（q，J=32.8 Hz），128.70，127.49，124.68（q，J=3.81 Hz），122.77（q，J=272.18 Hz），61.02，28.47；EI-HRMS（C12H11F3O2理論值），m/z：244.0712（244.0711）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（3-三氟甲基苯基）丙烯醛（3k），經(jīng)柱層析純化得白色固體168 mg，收率69%，m.p.83~85℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），7.84（s，1H），7.80（d，J=7.7 Hz，1H），7.67（d，J=7.9 Hz，1H），7.59（t，J=7.7 Hz，1H），7.45（s，1H），3.87（d，J=11.8，6.2 Hz，2H），2.80（t，J=6.3 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.03，195.99，150.42，150.39，141.21，135.30，132.52，131.58，131.26，129.50，126.51，126.47，126.42，126.38，125.23，122.52，61.12，28.47；ESI-HRMS（C12H11O2NaF3理論值），m/z：267.0609（267.0597）（M+Na）+.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-氟苯基）丙烯醛（3l），經(jīng)柱層析純化得 淡黃色固體118 mg，收率61%.m.p.76~79℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.55（s，1H），7.59（d，J=8.7，5.4 Hz，2H），7.35（s，1H），7.13（t，J=8.7 Hz，2H），3.81（t，J=6.5 Hz，2H），2.81（t，J=6.5 Hz，2H），2.39（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.32，163.58（d，J=251.9 Hz），151.29，139.30（d，J=1.4 Hz），131.94（d，J=8.5 Hz），130.74（d，J=3.5 Hz），116.15（d，J=21.8 Hz），61.12，28.44；EI-HRMS（C11H11FO2理論值），m/z：194.0742（194.0743）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（3-氟苯基）丙烯醛（3m），經(jīng)柱層析純化得白色固體151 mg，收率78%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），7.84（s，1H），7.80（d，J=7.7 Hz，1H），7.67（d，J=7.9 Hz，1H），7.59（t，J=7.7 Hz，1H），7.45（s，1H），3.87（d，J=11.8，6.2 Hz，2H），2.80（t，J=6.3 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.03，195.99，150.42，150.39，141.21，135.30，132.52，131.58，131.26，129.50，126.51，126.47，126.42，126.38，125.23，122.52，61.12，28.47；ESI-HRMS（C12H11O2NaF3理論值），m/z：267.0609（267.0597）（M+Na）+.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-氯苯基）丙烯醛（3n），經(jīng)柱層析純化得淡黃色固體149 mg，收率71%，m.p.77~78℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.52（s，1H），7.51（d，J=8.5 Hz，2H），7.37（d，J=8.5 Hz，2H），7.31（s，1H），3.76（t，J=6.6 Hz，2H），3.02（s，1H），2.77（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.19，151.02，139.93，136.07，132.94，131.06，129.20，61.02，28.47；EI-HRMS（C11H11ClO2理論值），m/z：210.0449（210.0448）.

按照合成路線1合成（E）?2?羥乙基-3-（3，5-二氯苯基）丙烯醛（3o），經(jīng)柱層析純化得橘色固體159 mg，收率65%，m.p.83~86℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.67（s，1H），7.62（d，J=8.4 Hz，1H），7.56（s，1H），7.50（d，J=2.0 Hz，1H），7.32（d，J=8.4，2.1 Hz，1H），3.80（t，J=6.2 Hz，2H），2.67（t，J=6.2 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.83，147.66，141.69，136.15，135.03，131.48，131.12，129.92，127.46，61.08，28.61；EI-HRMS（C11H10Cl2O2理 論 值），m/z：244.0055（244.0058）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（4-溴苯基）丙烯醛（3p），經(jīng)柱層析純化得淡黃色固體212 mg，收率83%，m.p.80~83℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.54（t，J=8.5 Hz，2H），7.43（d，J=24.2，8.4 Hz，2H），7.32（d，J=7.7 Hz，1H），3.79（t，J=6.6 Hz，2H），2.99（s，1H），2.81~2.76（m，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.31，151.18，139.90，132.21，131.67，128.67，121.45，64.51，28.46；EI-HRMS（C11H11BrO2理論值），m/z：255.9927（255.9942）.

按照合成路線1合成（E）-2-羥乙基-3-（3-溴苯基）丙烯醛（3q），經(jīng)柱層析純化得淺黃色固體224 mg，收率88%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.53（d，J=8.5 Hz，2H），7.46（d，J=8.5 Hz，2H），7.32（s，1H），3.79（t，J=6.6 Hz，2H），2.99（s，1H），2.80（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.31，151.18，139.90，132.21，131.67，128.67，121.45，64.51，28.46；EI-HRMS（C11H11BrO2理論值），m/z：255.9922（255.9942）.

按照合成路線2合成（E）-2-羥乙基-3-（2-吡啶基）丙烯醛（3s），經(jīng)柱層析純化得黃色固體103 mg，收率58%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），8.61（d，J=4.7 Hz，1H），7.82（td，J=7.7，1.7 Hz，1H），7.47（d，J=7.8 Hz，1H），7.40（s，1H），7.35（d，J=7.5，5.0 Hz，1H），5.93（s，1H），3.90—3.84（t，2H），3.00~2.94（t，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.12，152.76，149.00，148.14，143.86，137.77，126.29，124.61，61.86，27.43；EI-HRMS（C10H11NO2理 論 值），m/z：177.0788（177.0790）.

按照合成路線2合成（E）-2-羥乙基-3-（2-呋喃基）丙烯醛（3t），經(jīng)柱層析純化得淡黃色固體93 mg，收率56%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.46（s，1H），7.60（d，J=1.6 Hz，1H），7.03（s，1H），6.82（d，J=3.5 Hz，1H），6.53（d，J=3.5，1.8 Hz，1H），3.72（t，J=6.7 Hz，2H），2.94（t，J=6.7 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.15，151.04，146.04，136.87，135.66，118.01，112.82，61.45，28.63；EI-HRMS（C9H10O3理論值），m/z：166.0636（166.0630）.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成

苯甲醇是一種常見的芳香醇類化合物，性質(zhì)比苯甲醛穩(wěn)定，能夠在銅催化下氧化為苯甲醛，進一步與4-羥基丁醛進行交叉aldol縮合反應(yīng)制備目標產(chǎn)物.但4-羥基丁醛極易發(fā)生分子內(nèi)縮合，商業(yè)上難以獲得，因此目前還未見文獻報道此方法.本文使用有機胺對醛進行縮合反應(yīng)得到亞胺，通過亞胺捕捉不穩(wěn)定的4-羥基丁醛，從而提高了4-羥基丁醛的穩(wěn)定性，使得交叉aldol反應(yīng)能夠進行下去.實驗中對影響反應(yīng)的因素進行了考察.

2.1.1 胺、金屬催化劑、氧化劑、酸堿及反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響考察了不同的有機胺對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1.

由表1可見，加入伯胺后可順利得到產(chǎn)物，收率在29%~53%之間（表1中Entries 2~9）.這些伯胺中乙醇胺的效果最好（表1中Entry 5）；苯胺只能得到微量目標產(chǎn)物，可能是苯胺與苯甲醛（苯甲醇原位氧化得到）或4-羥基丁醛（2-羥基四氫呋喃開環(huán)得到）生成的亞胺活性中間體過于穩(wěn)定，不能進行后續(xù)反應(yīng)所致；甲胺不能得到目標產(chǎn)物，其原因可能是甲胺生成的亞胺不太穩(wěn)定.加入仲胺脯氨酸和四氫吡咯、叔胺四甲基乙二胺或三乙胺（表1中Entries 11~14），均未檢測到目標產(chǎn)物的生成，這可能是因為仲胺與醛難以形成活性中間體，而叔胺不與醛反應(yīng).上述結(jié)果表明，有機胺是反應(yīng)的關(guān)鍵添加物.

Table 1 Effect of organic amines on the reaction*

催化劑的篩選結(jié)果列于表2.不加催化劑時無產(chǎn)物生成（表2中Entry 1），表明金屬催化劑在反應(yīng)中起決定性作用；在各種銅催化劑（表2中Entries 2～8）中Cu（OAc）2可以得到53%的目標產(chǎn)物，其它銅催化劑產(chǎn)率略有降低.其它金屬催化劑如ZrO2，MnO2和PdCl2只能得到微量產(chǎn)物（表2中Entries 9~11）；而ZrCl4，ZnCl2，ZrCl4，MnSO4·H2O，Ni（OAc）2和FeCl2·4H2O不能得到目標產(chǎn)物（表2中Entries 12~16）.考慮MnO2對醇的氧化性能［19］，嘗試使用MnO2與Cu（OAc）2雙催化體系促進反應(yīng)，但產(chǎn)率并未提高（表2中Entry 17），表明反應(yīng)中真正有效的催化劑為銅.

Table 2 Effect of metal catalysts on the reaction*

氧化劑的篩選結(jié)果如表3所示.分別考察了無水TBHP、H2O2、二叔丁基過氧化物（DTBP）、間氯過氧苯甲酸（mCPBA）、過氧化二苯甲酰（BPO）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等（表3中Entries 1~8）對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)使用無機氧化劑如K2S2O8不能得到目標化合物（表3中Entry 9）.過氧化物中僅TBHF有活性，與含水TBHP相比，無水TBHP的產(chǎn)率略微降低，表明微量的水可以促進反應(yīng).作為本反應(yīng)的氧化劑，一方面要能夠?qū)⒈郊状佳趸癁楸郊兹?，而不能過度氧化成苯甲酸；另一方面，氧化劑要能夠氧化THF產(chǎn)生2-羥基四氫呋喃.實驗結(jié)果表明，常用的TBHP產(chǎn)率最好.

Table 3 Effect of oxidants on the reactiona

酸堿添加劑的篩選結(jié)果如表4所示.可見，不加酸時僅能得到31%的產(chǎn)物（表4中Entry 1）.考慮到酸堿有利于半縮醛開環(huán)和隨后的aldol縮合反應(yīng)，因此篩選了一系列的酸堿，考察其對反應(yīng)的影響.結(jié)果表明，有機酸有利于提高產(chǎn)率（表4中Entries 2~3），最佳的為甲酸.有機堿可以得到微量的產(chǎn)物（表4中Entries 5~6），而無機酸堿不能得到產(chǎn)物（表4中Entries 7~10）.以上結(jié)果表明，有機酸有利于半縮醛形式的2-羥基四氫呋喃開環(huán)形成4-羥基丁醛，也有利于aldol縮合反應(yīng)脫水形成更穩(wěn)定的不飽和醛.

Table 4 Effect of additives on the reaction*

溫度的影響結(jié)果如表5所示，可見在25°C時反應(yīng)不能進行（Entry 1），可能是因為溫度較低時不足以達到反應(yīng)的能壘；50°C時可以得到微量產(chǎn)物；隨著反應(yīng)溫度的升高，收率逐漸增加，75°C時得到最高的收率（表5中Entries 2~4）；繼續(xù)升高溫度可能導(dǎo)致副反應(yīng)增加，收率不再增加（表5中Entry 5）.

Table 5 Effects of temperature on the reaction*

2.1.2 反應(yīng)底物的普適性研究在最佳反應(yīng)條件下（表1中Entry 5），對官能團的兼容性進行了研究.實驗結(jié)果列于Scheme 5，可以發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上取代基無論是給電子或吸電子基團均可得到相應(yīng)的α-羥乙基-α，β-不飽和醛（最高達88%）.當取代基為甲基、異丙基和叔丁基時，產(chǎn)率依次降低.當取代基為如氟、氯、溴及三氟甲基等吸電子基團產(chǎn)率顯著提高，原因可能是吸電子取代基降低了苯環(huán)電子云密度并活化羰基，使其更容易被親核試劑進攻并發(fā)生縮合反應(yīng).對比化合物3b，3c和3d發(fā)現(xiàn)，取代基的位置對于該反應(yīng)有較大的影響，對位時產(chǎn)率最高.

Scheme 5 Study of substrate scope

研究結(jié)果表明，本文方法的底物普適性較為寬廣，采用芳香雜環(huán)醛底物同樣能夠得到目標產(chǎn)物.

2.2 化合物3的構(gòu)型

對所合成的化合物采用1H NMR，13C NMR和HRMS進行表征，確認了其化學(xué)組成.通過COSY譜對烯烴的順反構(gòu)型進行確認.圖1給出其化合物3d的COSY譜，可見4號位和5號位的氫為相關(guān)峰，3號氫與6號碳原子上的氫為相關(guān)氫，確認產(chǎn)物為反式（E）構(gòu)型，說明該反應(yīng)立體性專一得到（E）-α-羥乙基-α，β-不飽和醛.

Fig.1 COSY correlation for compound 3d

2.3 反應(yīng)機理研究

2.3.1 THF的氧化THF在Cu（OAc）2和TBHP的共同作用下生成半縮醛形式的2-羥基四氫呋喃，此反應(yīng)可能涉及自由基歷程，因此加入自由基捕捉劑四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）應(yīng)該能減少甚至終止反應(yīng).按照合成路線1進行實驗，在反應(yīng)體系中加入2倍量的TEMPO，反應(yīng)過程中始終未檢測到目標產(chǎn)物，表明該反應(yīng)涉及自由基.還有另外一種可能，芐醇氧化為苯甲醛也是自由基反應(yīng)，因此加入TEMPO同樣能夠終止反應(yīng).

推測THF氧化反應(yīng)的中間體可能為2-羥基四氫呋喃（HTHF）.參考文獻［20］方法制備了2-羥基四氫呋喃.按照路線1進行實驗，使用2-羥基四氫呋喃代替THF進行反應(yīng)，產(chǎn)物收率為69%，表明反應(yīng)的中間體可能是2-羥基四氫呋喃，TBHP的作用是氧化THF生成2-羥基四氫呋喃.

2.3.2 苯甲醇的氧化推測苯甲醇在TBHP和Cu（OAc）2的共同作用下原位氧化生成苯甲醛，然后苯甲醛再參與反應(yīng).按照路線2進行實驗，以苯甲醛替代苯甲醇進行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率提升到68%；如果同時將THF換成HTHF，收率進一步提高到85%.因此，確認芐醇先氧化為苯甲醛再參與反應(yīng).

2.3.3 胺的作用表1結(jié)果表明，只有使用伯胺才能得到目標產(chǎn)物.推測伯胺先與原位氧化得到的醛生成亞胺中間體，然后發(fā)生交叉aldol縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物［21］.

2.3.4 銅鹽的作用實驗結(jié)果表明，銅是必須添加的（表2中Entries 1和2）.為了確認在芐醇氧化過程中到底是空氣中的O2還是TBHP作為氧化劑發(fā)揮氧化作用，按照路線1進行實驗，以O(shè)2代替TBHP，發(fā)現(xiàn)無產(chǎn)物生成，也未能檢測到苯甲醛，表明促使芐醇氧化的物質(zhì)是TBHP.

根據(jù)以上實驗結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機理.如Scheme 6所示，首先THF在Cu（OAc）2和TBHP的共同作用下氧化生成HTHF，隨后開環(huán)得到4-羥基丁醛A，在酸性條件下與乙醇胺反應(yīng)得到亞胺B，互變異構(gòu)生成烯醇式結(jié)構(gòu)C，C作為親核試劑進攻苯甲醛生成偶聯(lián)產(chǎn)物D，D在酸性條件下消除乙醇胺后得到E，E脫水生成目標產(chǎn)物3a.上述機理中，席夫堿中間體B的生成極大降低了4-羥基丁醛分子內(nèi)縮合成HTHF的幾率，同時提高了從B到C的反應(yīng)速率，使得反應(yīng)得以循環(huán)進行.由于該反應(yīng)機理涉及游離基，加入TEMPO能夠終止反應(yīng)；苯甲醛和HTHF是反應(yīng)中間產(chǎn)物，因此使用芳香醛和HTHF代替芐醇和THF能夠有效減少反應(yīng)步驟，提高反應(yīng)收率；上述平衡中乙醇胺有效促進了HTHF→A→B→C的移動；此外，銅鹽對于芐醇氧化為苯甲醛和THF轉(zhuǎn)化為HTHF是決定性因素.

Scheme 6 Proposed reaction mechanism

3 結(jié) 論

研究了一種多米諾反應(yīng)，在TBHP與Cu（OAc）2的共同作用下，苯甲醇原位氧化成苯甲醛；經(jīng)THF氧化、開環(huán)后得到4-羥基丁醛，在酸催化作用下與乙醇胺反應(yīng)得到亞胺中間體，互變異構(gòu)為烯胺后作為親核試劑與苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后脫除乙醇胺、脫水生成α-羥乙基-α，β-不飽和醛.研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)產(chǎn)物為立體專一的E-構(gòu)型.對該反應(yīng)的底物進行了拓展，發(fā)現(xiàn)芳香雜環(huán)甲醇同樣適用本方法.本文以THF為砌塊，為一鍋法合成α-羥乙基-α，β-不飽和醛提供了新思路.