張景杰 蔡西國

1）商丘市第三人民醫(yī)院，河南 商丘 476000 2）河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是臨床常見急性創(chuàng)傷，損傷后繼發(fā)癲癇是繼發(fā)于TBI的反復(fù)的、自發(fā)性癲癇發(fā)作，是顱腦損傷常見并發(fā)癥之一。癲癇的發(fā)生主要是腦部神經(jīng)元出現(xiàn)高度同步化，表現(xiàn)為異常放電的一種綜合征，多具有自限性［1-2］。癲癇的疾病特征主要為刻板性、短暫性、發(fā)作性、反復(fù)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，癲癇發(fā)作時(shí)，患兒全身會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣反應(yīng)，腦組織會(huì)出現(xiàn)缺血以及缺氧，因?yàn)樯窠?jīng)元對(duì)缺血及缺氧具有非常高的敏感度，所以癲癇發(fā)作很容易損傷神經(jīng)元［3-4］。藥物一直是當(dāng)前控制癲癇發(fā)作的重要方法，研究顯示［5-7］使用抗癲癇藥物治療后約為70%的癲癇患者可有效控制疾病，30%左右的患者治療效果欠佳，因此，對(duì)于顱腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性癲癇，選擇合適的抗癲癇藥物非常重要，這也是目前臨床研究的重點(diǎn)［8］。研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉在減小動(dòng)作電位的時(shí)候有助于切斷Na+通道，能夠使癲癇發(fā)作時(shí)候的放電時(shí)程顯著降低，它屬于單糖基石旋硫代物，可以有效地預(yù)防癲癇發(fā)作［9］。左乙拉西坦則可以阻斷前神經(jīng)遞質(zhì)、突觸前膜蛋白的相互結(jié)合，有助于抑制GABA神經(jīng)元，可以防止中輕度癲癇患者其認(rèn)知功能損傷，從而補(bǔ)充腦細(xì)胞能量，對(duì)于癲癇具有較好的控制效果［10-11］。左乙拉西坦是具有滲透性強(qiáng)的一類化合物，溶解迅速，口服吸收度高，生物利用度超過90%，藥物服用后0.5～1.3 h能夠達(dá)最高血藥濃度，持續(xù)用藥2 d后就能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度，且穿透血腦屏障的難度小，臨床證實(shí)有良好控制癲癇效果［12-13］。本研究分析丙戊酸鈉、左乙拉西坦兩種藥物在治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014-01—2019-02商丘市第三人民醫(yī)院收治的87例顱腦損傷后繼發(fā)性癲癇患兒為研究對(duì)象，聯(lián)合組44 例，男26例，女18例，年齡2～11（6.38±3.90）歲；對(duì)照組43例，男23例，女20例，年齡2～10（6.59±3.14）歲。2組年齡、性別等對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；治療前癲癇每月發(fā)作次數(shù)≥3 次，病程1 a 以內(nèi)；參與研究前未接受過任何抗癲癇藥物治療；獲得家長(zhǎng)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：由非顱腦創(chuàng)傷原因引起的癲癇；原發(fā)性癲癇；伴有進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病；伴顱內(nèi)感染；智力發(fā)育及運(yùn)動(dòng)功能障礙存在異常；炎性、慢性感染性疾?。荒δ苷系K；心腦血管疾病；肝功能障礙；藥物過敏；精神障礙；對(duì)左乙拉西坦、丙戊酸鈉藥物過敏者；依從度過低，無法保證治療及隨訪的順利進(jìn)行［15］。本組研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法2組入院后均給予脫水、降顱壓及抗感染、對(duì)癥支持治療等綜合治療后行開顱手術(shù)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予丙戊酸鈉［商品名：德巴金丙戊酸鈉緩釋片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20010595，生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（杭州）制藥有限公司）］治療：初始服用劑量為15 mg/（kg·d），2～3次/d。如患兒可以耐受，每周增加一次劑量，每次增加5～10 mg/（kg·d），直到癲癇治愈或患兒無法耐受后停藥。聯(lián)合組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合左乙拉西坦［（商品名：開浦蘭，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160085，生產(chǎn)廠家：UCB Pharma S.A。（比利時(shí)）］。治療，初始劑量20 mg/（kg·d），2次/d，間隔1周提升劑量10 mg/（kg·d），治療維持劑量為30～40 mg/（kg·d）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 炎癥因子：在治療前、治療6 個(gè)月后分別測(cè)定2組患兒炎癥因子白介素素-6（IL-6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，分別抽取2 mL 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血液標(biāo)本，分離后留取血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)，其中IL-6 指標(biāo)通過酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，hs-CRP通過免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 神經(jīng)功能：于治療前、治療3、6 個(gè)月后分別應(yīng)用神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表（NIHSS）評(píng)價(jià)2 組患兒的神經(jīng)功能，包括意識(shí)程度、眼球運(yùn)動(dòng)、視野、面部肌力、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)等11 項(xiàng)，總分0～42 分，得分與神經(jīng)功能為反比關(guān)系［16］。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)治愈：治療6個(gè)月后癲癇完全不再發(fā)作，炎癥因子水平恢復(fù)正常，其他癥狀、體征恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：治療6個(gè)月后癲癇發(fā)作頻率下降＞50%，炎癥因子水平接近正常水平；無效：治療6個(gè)月后癲癇發(fā)作頻率下降＜50%，炎癥因子水平仍明顯異常，其他癥狀、體征甚至較治療前更明顯［17］?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以率為（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后炎癥因子IL-6、hs-CRP水平比較聯(lián)合組治療前IL-6、hs-CRP 指標(biāo)水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合組治療后IL-6、hs-CRP 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后IL-6、hs-CRP水平比較 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

表1 2組治療前后IL-6、hs-CRP水平比較 （±s）Table 1 The changes of IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment were compared between the two groups （±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值n 44 43 IL-6（ng/L）治療前59.16±10.38 57.93±11.25 0.230 0.597治療后45.15±8.90*50.34±9.67*2.606 0.011治療前25.19±8.31 25.27±7.49 0.047 0.963 hs-CRP（mg/L）治療后13.66±3.59*16.86±4.40*3.721 0.000

2.2 2 組治療前、治療3 個(gè)月及6 個(gè)月后神經(jīng)功能評(píng)分比較聯(lián)合組治療前神經(jīng)功能評(píng)價(jià)結(jié)果與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月及6個(gè)月后聯(lián)合組神經(jīng)功能評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月后神經(jīng)功能評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

表2 2組治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月后神經(jīng)功能評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of neurological function scores between the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment （scores，±s）

注：與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05

組別聯(lián)合組對(duì)照組t值P值治療6個(gè)月后13.65±3.29*16.67±3.74*4.001 0.000 n 44 43治療前23.65±5.91 24.04±6.33 0.297 0.767治療3個(gè)月后17.55±4.02*20.19±4.27*2.970 0.004

2.3 2 組總有效率比較聯(lián)合組聯(lián)合接受兩種藥物治療的總有效率為90.91%，明顯高于單一接受一種藥物治療的對(duì)照組（76.74%），組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組總有效率比較 ［n(%)］Table 3 Comparison of total effective rate of two groups ［n(%)］

3 討論

顱腦損傷是神經(jīng)外科多發(fā)病，病死率及殘疾率均高，雖然隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，顱腦損傷的臨床救治率逐漸提升，但部分患兒仍會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥，繼發(fā)性癲癇是發(fā)生率較高的一種［18-19］。癲癇持續(xù)存在時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)患兒腦部形成的損傷越大，可逆性越小，加上小兒本身耐受性較差，繼發(fā)性癲癇發(fā)生后如果未得到及時(shí)控制，可能威脅患兒生命安全［20］。研究發(fā)現(xiàn)癲癇如果持續(xù)1 h以上，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性會(huì)受到嚴(yán)重破壞，轉(zhuǎn)入癲癇失代償期，僅應(yīng)用基礎(chǔ)抗癲癇藥物無法對(duì)抽搐形成有效控制，進(jìn)而會(huì)進(jìn)展為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)不可逆性的嚴(yán)重?fù)p傷，使顱腦損傷病情進(jìn)一步加重，甚至對(duì)患兒生命安全存在直接威脅［21-22］。據(jù)臨床研究表明，癲癇具有非常復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，癲癇發(fā)作應(yīng)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變以及離子通道神經(jīng)遞質(zhì)具有一定的關(guān)系，同時(shí)還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制間與興奮的不平衡等相關(guān)［23］。所以，必須選擇效果迅速且明顯、呼吸循環(huán)抑制作用微弱的強(qiáng)效、安全藥物進(jìn)行治療。

丙戊酸鈉具有不同程度的對(duì)抗多種方法引起驚厥的作用，能夠?qū)Πd癇患者失神小發(fā)作、原發(fā)性大發(fā)作起到顯著的治療效果，具有治療運(yùn)動(dòng)障礙、熱性驚厥、抗癲癇等作用，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥。丙戊酸鈉能夠使神經(jīng)元的興奮性顯著降低，同時(shí)使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的濃度升高來控制癲癇的發(fā)作［25］。丙戊酸鈉可減少g-氨基丁酸降解，增加g-氨基丁酸合成，進(jìn)而升高一致性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸，降低神經(jīng)元興奮性，從而抑制癲癇發(fā)作［27］。此外多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉能夠與血液中大部分血漿蛋白結(jié)合，其主要分布于細(xì)胞外液，對(duì)難治性癲癇的治療效果也非常好，療效顯著且口服吸收較快［24］。但長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)癲癇患者的治療過程中單用一種藥物治療，患者的肝臟功能容易被損傷，很多患者氨基轉(zhuǎn)移酶和血清堿性磷酸酶出現(xiàn)升高。左乙拉西坦臨床安全性較高，不干擾正常神經(jīng)元興奮性，且能夠選擇性地抑制癲癇發(fā)作傳播癲和癇樣突發(fā)放電超同步性，是一種吡咯烷酮衍生類藥物［26］。左乙拉西坦在治療小兒癲癇時(shí)藥理作用：運(yùn)用負(fù)性變構(gòu)劑，接觸甘氨酸能和GABA 能神經(jīng)元抑制；在高電壓狀態(tài)下激活，結(jié)合腦中突觸SV2A 囊泡蛋白，形成N-型鈣通道，抑制CA1 海馬區(qū)椎體神經(jīng)元。

研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉不管是作為二線用藥、三線用藥，還是作為四線用藥，用于小兒或成人癲癇治療中均能夠保證良好耐受性，有效控制癲癇［28］。不過因?yàn)榘d癇的致病原因不同，針對(duì)顱腦損傷引起的癲癇，單用丙戊酸鈉無法獲得滿意效果［29］。所以當(dāng)前臨床一直致力于尋求其他更為有效的藥物。本研究聯(lián)合組在丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左乙拉西坦治療，經(jīng)過6 個(gè)月的治療發(fā)現(xiàn)，總有效率為90.91%，明顯高于單一接受一種藥物治療對(duì)照組的76.74%（P＜0.05），表明聯(lián)合兩種藥物治療能夠較單一應(yīng)用丙戊酸鈉治療能夠更明顯控制癲癇的發(fā)作，獲得更滿意的臨床效果。

本研究還顯示，聯(lián)合組在治療6個(gè)月后炎性指標(biāo)IL-6、hs-CRP 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），治療3個(gè)月、6個(gè)月后神經(jīng)功能評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉、左乙拉西坦治療小兒繼發(fā)性癲癇，能夠?qū)C(jī)體炎癥水平形成更明顯控制，同時(shí)可以使患兒神經(jīng)功能得到更大程度改善，患兒整體治療效果更高。分析左乙拉西坦用于顱腦損傷繼發(fā)癲癇治療中的作用機(jī)制，主要包括其可以結(jié)合腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A，左乙拉西坦結(jié)合SV2A 后在腦內(nèi)的親和性非常高，同時(shí)聯(lián)系癲癇性放電的抑制狀況；左乙拉西坦能夠?qū)ｑRCA1 區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N2型鈣通道形成抑制［30-33］；左乙拉西坦能夠?qū)⒇?fù)性變構(gòu)劑對(duì)甘氨酸能、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的抑制解除，使中樞抑制作用更為突出；左乙拉西坦能夠?qū)Υ竽X皮質(zhì)γ-氨基丁酸受體下調(diào)形成阻斷，同時(shí)可以在海馬部位留存下調(diào)后的受體，使神經(jīng)元回路受γ-氨基丁酸的抑制更為明顯［31］。

小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇接受丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療能夠更明顯控制機(jī)體炎性狀態(tài)，改善神經(jīng)功能，提升臨床治療效果。