王文文，劉 敏，周世菊

1.濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東濟寧 272000；2.山東省濟寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濟寧 272000

淀粉樣變性是由于可溶性前體蛋白錯誤折疊形成不溶性淀粉樣蛋白病理性沉積導致器官功能障礙的全身性疾病。該病可累及全身多器官，以腎臟、心臟及肝臟較常見，且臨床表現(xiàn)不相同，早期癥狀不典型，臨床極易誤診[1-2]。雖然一直以來淀粉樣變性被認為是罕見病，但美國的一項研究顯示，在2007-2015年這9年間，淀粉樣變性的發(fā)病率明顯升高[3]，這也提醒我們，對這種診斷不足的疾病需要加以重視。本文報道1例伴肝大的淀粉樣變腎病(ANP)患者的臨床特點及其診療經(jīng)過，并結(jié)合文獻復習，旨在增加臨床醫(yī)生對ANP的進一步認識。

1 臨床資料

患者，男，57歲，1個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹不適，伴陣發(fā)性隱痛，就診于消化內(nèi)科，完善輔助檢查，尿液：尿蛋白+++，24 h尿蛋白定量1.13 g，尿微量清蛋白>359 mg/L(參考范圍：0～30 mg/L)；血液：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68.7 U/L(參考范圍：15～40 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68.7 U/L(參考范圍：9～50 U/L)，總膽固醇13.51 mmol/L(參考范圍：2.80～5.80 mmol/L)，總蛋白47.0 g/L(參考范圍：65～85 g/L)，清蛋白26.9 g/L(參考范圍：40～55 g/L)；彩超示雙腎實質(zhì)回聲增強，肝大，脾稍大，腹腔積液；腹部強化CT示肝硬化，肝臟多發(fā)小囊腫；胃鏡示食管靜脈曲張，門脈高壓性胃病。經(jīng)過抑酸護胃、保肝、護腎、降尿蛋白及對癥治療后出院。后多次門診復查尿蛋白+++，肝功指標仍異常，遂入本科室進一步診治。入院查體：神志清楚，精神尚可，肝肋下4 cm可觸及，其他未見明顯陽性體征。完善相關實驗室檢查：尿α1微球蛋白38.90 mg/L(參考范圍：0～12 mg/L)，尿免疫球蛋白G 49.20 mg/L(參考范圍：0～9.6 mg/L)，尿微量清蛋白>359 mg/L，尿輕鏈LAM 20.80 mg/L(參考范圍：0～3.9mg/L)，尿輕鏈KAP 27.30 mg/L(參考范圍：0～7.1 mg/L)，24 h尿蛋白定量2.47 g；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶96.6 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶75 U/L，總膽固醇13.54 mmol/L，總蛋白52.1 g/L，清蛋白28 g/L；綜合患者臨床資料，初步診斷為“慢性腎小球腎炎”。給予降尿蛋白、保肝、改善循環(huán)等治療，效果不明顯，患者24 h尿蛋白定量偏高，檢查為低蛋白血癥，于2019年8月23日行腎穿刺活檢術，2019年8月29日患者腎穿刺活檢病理結(jié)果見圖1～3。病理檢查結(jié)果顯示，腎小球系膜區(qū)有大量粉染的均質(zhì)無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，使部分腎小球系膜區(qū)增寬，腎小球基底膜出現(xiàn)節(jié)段性睫毛樣變化，毛細血管襻受壓。腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，可見少量蛋白管型，小灶狀萎縮，面積約5%，腎間質(zhì)小灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，可見粉染的蛋白樣沉積，管腔狹窄。病理診斷：ANP。2019年9月25日患者及家屬要求出院，給予辦理出院手續(xù)。患者出院1周后開始出現(xiàn)進行性雙下肢水腫，尿量減少，伴有憋喘、腹脹、納差，于2019年10月11日再次就診于本科門診，患者入院時狀態(tài)較差，血壓偏低，嚴重低蛋白血癥、低鈉血癥、高鉀血癥；入院后給予持續(xù)心電監(jiān)測、糾正低蛋白血癥、降鉀、防靜脈血栓形成及相關對癥支持治療，給予3次連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)治療清除體內(nèi)多余水分和毒素，治療效果較差，家屬堅持要求出院，給予辦理出院手續(xù)。

注：A為HE染色(×100)；B為六胺銀(PASM)染色(×400)；C為Masson染色(×400)；D為剛果紅染色，可見腎小球及腎血管。

注：A為腎小球κ輕鏈+；B為λ輕鏈-。

注：A、C為腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內(nèi)可見紅細胞，臟層上皮細胞腫脹、空泡變性，足突融合；B為系膜區(qū)可見大量纖維絲樣物質(zhì)沉積，直徑8～12 mm，僵硬無分支，排列紊亂。

2 討 論

淀粉樣變性是一組器官功能障礙性疾病，不溶性淀粉樣蛋白可沉積于全身不同組織、器官，致器官進行性損傷[4]。根據(jù)受累部位可分為系統(tǒng)性和局限性淀粉樣變性；根據(jù)病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性淀粉樣變性[5]；當前已知的淀粉樣蛋白亞型多達36種[6]，最常累及腎臟的是免疫球蛋白輕鏈(AL型)淀粉樣變性和血清淀粉樣蛋白A(AA型)淀粉樣變性[5]；受累器官多為心臟和腎臟，約占70%，胃腸道約占10%，肝臟和軟組織約占17%[7]。有研究表明，在腎穿刺活檢的病例中，AL型最多，約占85.9%；其次為AA型，約占7%[5]；常見的臨床表現(xiàn)包括腎病綜合征、勞力性呼吸困難、頸靜脈怒張、心律失常、頑固性低血壓、暈厥、血栓栓塞，肝臟腫大、肝損傷(常較輕，與肝大不平行)、門脈高壓、腹水，腹瀉、便秘、消化道穿孔等[8-9]。淀粉樣變性累及腎臟時，腎損傷通常表現(xiàn)為程度不等的蛋白尿、利尿劑無法消除的水腫，部分患者以腎病綜合征起病，就診較晚患者多已進展至終末期腎衰竭[10]。

器官穿刺活組織病理學檢查仍是確診該病的“金標準”[1]，被剛果紅染料染色的淀粉樣沉積物在光鏡下呈特征性磚紅色，在偏振光呈現(xiàn)出蘋果綠色雙折射[11]?；顧z組織常取材自受累器官，因活檢是一種有創(chuàng)檢查，可能會導致一些并發(fā)癥的發(fā)生，有時甚至導致內(nèi)出血，因此，可以選擇相對安全的皮下脂肪組織、直腸等部位進行穿刺。對于心臟受累的患者，可選擇無創(chuàng)心臟超聲、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)以及心臟核磁共振(CMR)進行檢查[12]。在疾病的早期，光鏡下改變輕微，極易誤診為微小病變和輕度膜增生性腎小球腎炎；隨疾病的進展，應與糖尿病腎病、膜增生性腎小球腎炎及單克隆免疫球蛋白沉積病等鑒別[5]；完整且真實的病史、詳盡的實驗室檢查有助于該病的正確診斷。

AL型淀粉樣變性常常繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性增生的漿細胞病變，因此其治療方案多源自多發(fā)性骨髓瘤的化療方案，旨在抑制產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白輕鏈并支持受損器官的功能。常用的治療藥物有美法侖、來那度胺(沙利度胺)、硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松，自體外周血造血干細胞移植在治療AL型淀粉樣變性病的實踐中被證明同樣有確切療效[13-14]。AA型淀粉樣變性多繼發(fā)于慢性炎癥、感染性疾病，因此該型的治療基礎是對原發(fā)疾病的控制，目標是將血清淀粉樣蛋白A(SAA)的產(chǎn)生控制在參考值范圍內(nèi)，以減緩SAA對于受累器官的損害。AA型淀粉樣變性的靶向治療藥物Eprodisate(一種帶負電荷的低相對分子質(zhì)量的磺化分子)可與SAA上的糖胺聚糖結(jié)合位點結(jié)合，競爭性抑制淀粉樣纖維聚合，從而減少SAA的產(chǎn)生及在組織中的沉積[15]。當前，ANP的治療方案尚未統(tǒng)一，仍依靠對癥支持治療，有必要對該病進行進一步的研究，從而發(fā)現(xiàn)新的診治策略。

3 小 結(jié)

ANP的難點及重點在于準確地進行早期診斷，患者的預后取決于疾病的進展程度，從此病例中總結(jié)出以下幾點經(jīng)驗：(1)ANP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，對于不明原因的蛋白尿，甚至腎病綜合征，伴有其他系統(tǒng)癥狀，如肝臟腫大、肝功受損等，應積極考慮該病的可能性；(2)ANP診斷的“金標準”為腎穿刺病理組織活檢，對于出血風險較高的器官，也可選擇在相對安全的皮下脂肪組織或直腸等部位進行穿刺；(3)在治療方面，根據(jù)各型發(fā)病原因不同給予不同的治療方案，應盡早診斷、盡早治療以延緩受累器官的進展，改善患者預后，延長生存期。