錢香川，韓碧翠，張 福

（海南省文昌市人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科，海南 文昌 571300）

腎病綜合征是由多種原因引起，以腎小球、腎小管損傷為主的腎臟實(shí)質(zhì)性病變的一類臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等［1］。其起病方式各有不同，病情遷延，進(jìn)展緩慢，可有不同程度的腎功能減退，且易導(dǎo)致急性腎功能損傷，并具有腎功能惡化傾向，最終發(fā)展為慢性腎衰竭［2－3］。青少年已成為腎病綜合征的高發(fā)人群，病程長(zhǎng)，易遷延，難治愈，并伴有急性腎功能損傷，進(jìn)一步加重病情，增加治療難度［4］。對(duì)于青少年腎病綜合征伴腎功能損傷患者，一經(jīng)確診應(yīng)立即治療，通過各種干預(yù)手段逆轉(zhuǎn)腎功能損傷、緩解病情，避免急性腎功能損傷向慢性腎衰竭轉(zhuǎn)移。目前，尚無特效藥治療腎病綜合征，通常以利尿、降壓、抗凝、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素行抗炎治療［5］。他克莫司是一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑，既往用于治療移植排斥反應(yīng)，也用于治療腎病綜合征［6］。常規(guī)的免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素對(duì)此類患者治療效果欠佳，仍需聯(lián)合其他治療手段，以提高療效。利妥昔單抗為新型單克隆抗體類抗腫瘤藥物，用于治療腎病綜合征療效較好［7］，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。本研究中探討了利妥昔單抗聯(lián)合他克莫司治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腎內(nèi)科學(xué)（第2 版）》原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；伴腎功能損傷；年齡 12 ～ 18 歲；對(duì)本研究中所用藥物無禁忌證；患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他腎臟系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾?。徊l(fā)尿路感染；入組前已接受其他治療藥物干預(yù)；伴有嚴(yán)重的肝功能損傷；基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)資料缺失或不完整。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出研究；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；失訪。

病例選擇與分組：選取我院2018 年5 月至2020 年5 月收治的青少年腎病綜合征伴腎功能損傷患者120 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 60）

1.2 方法

兩組患者均口服甲潑尼龍片（商品名美卓樂，Pfizer Italia s.r.l.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20150245，規(guī)格為每片4 mg），初始劑量為20 mg／d，病情緩解2 周后開始減量，每 2 周減量 4 mg ／d，減量至 12 mg ／d 后降為每 2 周4 mg／d，直至停藥。對(duì)照組口服他克莫司膠囊（商品名普樂可復(fù)，Astellas Ireland Co.Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20150101，規(guī)格為每粒 0.5 mg）0.05 mg ／（kg·d），分早晚 2 次服用。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗注射液（商品名漢利康，上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190021，規(guī)格為每瓶 100 mg ∶10 mL）300 mg ＋0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于90 min，每周治療1 次。兩組患者均以4 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采集患者治療前1 d、治療后1 d 空腹靜脈血各3 mL，加入含有乙二胺四乙酸二鈉的抗凝管中，采用EP －10B 型臺(tái)式多功能離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）離心（轉(zhuǎn)速為 3 000 r ／ min，離心半徑為 10 cm）15 min，分離得血清樣本。采用BX－3010 型全自動(dòng)生化分析儀（日本希森美康公司）檢測(cè)血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)急性腎功能損傷標(biāo)志物［中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷分子 1（KIM －1）］和免疫球蛋白［免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 M（IgM）］的水平，檢測(cè)儀器為Varioskan LUX 型多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)賽默飛公司），檢測(cè)試劑盒由廣州達(dá)安基因股份有限公司提供。

療效判定［9］：顯效，各項(xiàng)表觀癥狀減退至消失，腎功能各項(xiàng)指標(biāo)改善至正常范圍，24 小時(shí)尿蛋白定量（24 hpro）水平下降幅度超過50%；有效，各項(xiàng)表觀癥狀明顯改善，腎功能指標(biāo)顯著改善，24 hpro 水平下降幅度為20% ～50%；無效，各項(xiàng)表觀癥狀、腎功能指標(biāo)均無改善?？傆行В斤@效＋有效。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、心悸胸悶、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

觀察組未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案2 例、自愿退出1 例，對(duì)照組失訪1 例、自愿退出1 例，均予以剔除。結(jié)果見表2 至表 6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

部分腎病綜合征患者并發(fā)急性腎功能損傷，出現(xiàn)蛋白尿增多現(xiàn)象，這會(huì)加重對(duì)腎小球?yàn)V過膜的沖擊與損傷［10］。他克莫司為鈣神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過抑制機(jī)體鈣調(diào)磷酸酶的活性，并與胞漿結(jié)合蛋白組成復(fù)合體，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞活化因子，影響樹突細(xì)胞的抗原傳遞功能，發(fā)揮強(qiáng)效免疫抑制作用。但常規(guī)治療方案聯(lián)合免疫抑制劑治療腎病綜合征療效欠佳，患者長(zhǎng)時(shí)間服藥的順應(yīng)性和耐受性降低，不良反應(yīng)嚴(yán)重，且停藥后易復(fù)發(fā)［10］。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05， as well as Tab.4 and Tab.5.

組別24 hpro（mg／24 h） BUN（mmol／L） SCr（μmol／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對(duì)照組t 值P 值871.39±149.28 877.93±155.43 0.230 0.818 197.37±21.09*221.09±25.38*5.446 0.000 14.21±3.34 14.89±3.27 1.103 0.272 6.25±1.90*8.31±2.03*5.616 0.000 188.32±19.70 185.95±20.14 0.638 0.525 102.29±11.80*113.31±12.43*4.996 0.000

表4 兩組患者KIM－1 和NGAL 水平比較（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

表4 兩組患者KIM－1 和NGAL 水平比較（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

組別KIM －1（pg／L） NGAL（ng／L）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前387.27 ±41.14 380.94 ±40.84 0.823 0.412治療后148.63 ±20.83*161.40 ±23.15*3.059 0.003治療前1 059.22 ± 141.71 1 067.32 ± 143.23 0.305 0.761治療后327.90 ±45.12*362.32 ±47.25*3.994 0.000

表5 兩組患者免疫球蛋白水平比較（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

表5 兩組患者免疫球蛋白水平比較（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

組別IgA IgG IgM觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前1.32 ±0.48 1.39 ±0.50 0.766 0.445治療后2.49 ±0.79*2.09 ±0.71*2.857 0.005治療前4.91 ±1.04 5.02 ±1.17 0.533 0.595治療后11.25 ±2.90*9.71 ±2.63*2.984 0.003治療前0.72 ±0.20 0.75 ±0.23 0.746 0.457治療后2.19 ±0.53*1.81 ±0.51*3.918 0.000

本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明利妥昔單抗治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷的療效較好。這是因?yàn)槟I病綜合征的發(fā)病原因?yàn)闄C(jī)體出現(xiàn)免疫損傷，T 淋巴細(xì)胞活化并表達(dá)共刺激分子和細(xì)胞因子，介導(dǎo)非抗體依賴的自身免疫損傷，T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞通過復(fù)雜的相互作用機(jī)制參與腎病綜合征的發(fā)?。?1］。利妥昔單抗為人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性結(jié)合B 淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原，形成一種新的復(fù)合體，誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞凋亡。另外，利妥昔單抗還可通過抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用耗竭機(jī)體損傷的B 淋巴細(xì)胞，從而減少自身抗體及免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，抑制機(jī)體的T 淋巴細(xì)胞免疫活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)腎臟的免疫損傷［12］。利妥昔單抗除對(duì)腎病綜合征發(fā)揮免疫學(xué)作用外，還可調(diào)節(jié)腎小球足細(xì)胞的功能，防止足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的破壞和足細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能，減少對(duì)腎功能的損傷［13］。觀察組聯(lián)合利妥昔單抗治療，患者的臨床療效進(jìn)一步提升，24 hpro，BUN，SCr 等腎功能指標(biāo)水平均顯著改善。

NGAL 和KIM－1 均為患者急性腎功能損傷的早期標(biāo)志物［14］。其中，NGAL 最初是激活中性粒細(xì)胞中的一種小分子量分泌性蛋白，是診斷急性腎功能損傷的有效生物學(xué)標(biāo)志物。KIM－1 是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的一種跨膜糖蛋白，屬免疫球蛋白基因超家族，是反映機(jī)體腎功能變化的重要細(xì)胞因子［15］。本研究中，觀察組治療后患者的NGAL 和KIM－1 水平均顯著低于對(duì)照組，表明利妥昔單抗聯(lián)用他克莫司能進(jìn)一步改善腎功能，逆轉(zhuǎn)急性腎功能損傷狀態(tài)。在免疫學(xué)功能指標(biāo)比較中，觀察組患者的IgA，IgG，IgM 水平均顯著高于對(duì)照組，表明利妥昔單抗可逆轉(zhuǎn)機(jī)體的免疫損傷，增強(qiáng)免疫力［11］。利妥昔單抗為單克隆抗體類藥物，不會(huì)對(duì)機(jī)體的其他正常組織或細(xì)胞產(chǎn)生刺激或損傷。觀察組不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合他克莫司治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷療效較好，能改善患者的腎功能指標(biāo)，降低NGAL 和KIM－1 等急性腎功能損傷早期標(biāo)志物水平，增強(qiáng)免疫功能，且治療安全性良好。