王 馨 ，朱欣杰 ，霍 炎 ，陳 燕 △，干 潤 ，郭 澄

（1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233； 2. 上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 201318）

2018 年12 月18 日發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)加快落實(shí)仿制藥供應(yīng)保障及使用政策工作方案的通知》（國衛(wèi)體改發(fā)〔2018〕53 號）［1］中明確，加強(qiáng)仿制藥技術(shù)攻關(guān)，促進(jìn)仿制藥替代使用的重大任務(wù)。原研藥注射用美羅培南（商品名美平，日本住友株式會社）于1999 年在注射用美羅培南（商品名倍能，深圳海濱制藥有限公司）于2001 年在我國上市；對于仿制藥倍能的研究不足，且作為評價仿制藥上市的標(biāo)準(zhǔn)即生物等效性（BE）試驗(yàn)尚不能替代臨床療效等效性［2］。本研究中回顧性分析了2020 年4 月至2021 年1 月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院使用倍能或美平進(jìn)行抗感染治療及治療藥物監(jiān)測（TDM）患者的臨床資料，綜合其感染指標(biāo)、肝腎功能、血藥濃度，以判斷倍能與美平藥代動力學(xué)／藥效動力學(xué)（PK／PD）和臨床療效是否一致?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；臨床醫(yī)師判定需要使用美羅培南治療；進(jìn)行美羅培南血藥濃度監(jiān)測。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，篩選回顧性臨床研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有碳青霉烯類抗菌藥物過敏史；入組前使用其他碳青霉烯類抗菌藥物。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：使用美羅培南治療天數(shù)不足4 d；僅測定峰濃度或谷濃度；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；病歷資料極不完整；個體差異太大，無同類對照。

病例選擇與分組：選取上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科2020 年4 月至2021 年1 月使用美羅培南治療的重癥患者39 例，按美羅培南生產(chǎn)廠家的不同分為進(jìn)口美羅培南組（美平組，25 例）和國產(chǎn)美羅培南組（倍能組，14 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

治療方法：倍能組患者給予國產(chǎn)美羅培南（商品名倍能，深圳市海濱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010250，規(guī)格為每支0.5 g），美平組患者給予進(jìn)口美羅培南（商品名美平，日本住友株式會社，國藥準(zhǔn)字J20140169，規(guī)格為每支 0.5 g），最高劑量均不超過 2.0 g，每 8 h 1 次。兩組均予以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、營養(yǎng)支持、保護(hù)臟器功能等基礎(chǔ)治療，治療時間不短于4 d。

血藥濃度測定：達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，于用藥后3 h及再次用藥前0.5 h 抽取患者輸注對側(cè)肢體靜脈血5 mL，置含有乙二胺四乙酸（EDTA）的抗凝管中，于4 ℃冰箱保存，24 h 內(nèi)送至檢測室。采用高效液相色譜法［3］測定血藥濃度，按碳青霉烯類計，得游離藥物濃度高于最低抑菌濃度 （ MIC）時間占給藥間隔時間百分比（ f% T＞MIC）［4］。

色譜條件：色譜柱采用 Thermo Syncronis C18柱（250 nm ×4.6 nm，5 μm）；流動相為 0.01 mol／L KH2PO4（pH ＝7）－ 乙腈（91 ∶9，V ／ V），等度洗脫；檢測波長為296 nm；流速為 1.0 mL ／min；進(jìn)樣量為 20 μL。

方法學(xué)考察：根據(jù)前期試驗(yàn)，得曲線下面積（Y）與血藥濃度（X）之間的標(biāo)準(zhǔn)曲線 Y ＝1.765 3 X ＋2.108，R2＝ 0.999 1。該方法學(xué)的專屬性、穩(wěn)定性、精密度、準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果均符合樣品檢測要求，不定期進(jìn)行質(zhì)控檢測，高、中、低3 個濃度的誤差不超過±15%。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

感染指標(biāo)及肝腎功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平，以及患者體內(nèi)的白細(xì)胞計數(shù)（WBC）及中性粒細(xì)胞百分比（NEUT% ）。肝腎功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天 門 冬 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 （AST）、總 膽 紅 素（TBiL）、血清肌酐（SCr）。

臨床療效判定［5］：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常，為治愈；病情明顯好轉(zhuǎn)，上述4 項(xiàng)指標(biāo)中有1 項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，為顯效；病況有所好轉(zhuǎn)但不明顯，為有效；用藥 72 h 后病情未改善或加重，需更換或合并使用其他藥物治療，為無效?？傆行В街斡@效＋有效。

細(xì)菌學(xué)療效［5］：治療結(jié)束時病原菌消失，為細(xì)菌清除；病原菌無變化，為持續(xù)存在；病原菌轉(zhuǎn)為其他菌株，為菌交替；一直未培養(yǎng)出病原菌為無法評估。

安全性：觀察治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝腎損傷、血小板異常、皮疹、中樞不良反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件和 Graphpad Prism 7.0軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計量資料以表示，行方差分析或 t 檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5 及圖1。由圖1 可知，美平組的血藥峰、谷濃度的平均值均高于倍能組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，兩組患者的血藥峰、谷濃度無顯著差異（P峰濃度＝0.289，P谷濃度＝0.888）。美平組患者平均治療天數(shù)為 10.875 d，倍能組患者為11 d，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，組間比較無顯著差異（P ＝ 0.856）。以 f% T＞MIC大于 70% 為治療靶值，初始給藥劑量下美平組 PK／PD 達(dá)標(biāo)24 例次（22 例患者），達(dá)標(biāo)率為 88.00%，總有效率為 68.00%；倍能組PK ／PD 達(dá)標(biāo) 13 例次（13 例患者），達(dá)標(biāo)率為 92.86% ，總有效率為71.43%。倍能組患者未見皮疹、肝功能損傷、腎功能損傷、血小板異常、中樞反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生，美平組血小板異常發(fā)生率為 8.00% （2 ／25），組間比較無顯著差異（P＞0.05）。

圖1 每8 h 1 g 標(biāo)準(zhǔn)劑量下兩組患者血藥峰谷濃度比較Fig.1 Comparison of peak and valley concentration of blood drug between the two groups at the standard dose（1 g per 8 h）

表2 兩組患者感染指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表2 兩組患者感染指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

組別CRP（μg／mL） PCT（μg／mL） WBC（×109／L） NEUT（%）P 值t 值治療前103.0 ±75.5 114.4 ±94.0 P 值t 值t 值P 值t 值P 值倍能組（n ＝14）美平組（n ＝25）0.002 0.762 4.309 0.308治療前16.9 ±8.8 48.1 ±48.0 13.507 3.306 0.000 0.003治療前13.9 ±4.5 10.9 ±6.8 10.770 1.005 0.000 0.325治療前82.7±8.6 81.2 ±6.6 2.212 2.170 0.047 0.040 t 值P治療后77.3 ±76.3 102.0 ±94.8 0.472＞ 0.05治療后9.9 ±9.7 10.8 ±10.7 0.331＞ 0.05治療后10.7 ±5.3 9.8 ±4.6 0.290＞ 0.05治療后70.0±21.9 76.1 ±11.3 0.315＞ 0.05

表3 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups（）

注：與美平組治療后比較，*P ＞ 0.05。Note：Compared with those in Meiping group after treatment，*P ＞ 0.05.

ALT（U ／L） AST（U ／L） TBiL（μmol／L） SCr（μmol／L）組別P 值t 值治療前51.3±39.3 43.6±16.9治療后52.9±28.4*61.1±37.6 t 值P 值t 值P 值t 值P 值倍能組（n ＝14）美平組（n ＝25）－1.882 0.083 0.082 0.935治療前47.4±15.3 46.4±28.3治療后56.9±25.9*79.8±54.1－1.711－0.329 0.111 0.746治療前15.3±7.2 28.5±12.3治療后15.0±9.7*25.6±20.1－1.290 0.005 0.221 0.996治療前87.1±45.2 193.0±168.3治療后94.1±68.4*117.7±98.0－1.139－1.477 0.279 0.401

表4 兩組患者PK／PD 達(dá)標(biāo)和臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of standard reaching of PK ／PD and clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較［例（%）］Tab.5 Comparison of bacteriological efficacy between the two groups［case（%）］

3 討論

本研究中選取了我院2020 年4 月至2021 年1 月使用美羅培南的患者39 例，在藥師不干預(yù)的情況下，倍能和美平的初始劑量均由臨床醫(yī)師決定。

倍能組患者治療后 WBC，CRP，NEUT% ，PCT 水平均顯著下降（P＜ 0.05），美平組患者治療前后的WBC與CRP 無顯著差異，但并不能說明治療一定無效。查詢美平組患者的病歷資料，并結(jié)合臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)17例患者病情好轉(zhuǎn)。分析原因，可能是白細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)不僅由細(xì)菌感染引起，應(yīng)激狀態(tài)下也會引起白細(xì)胞水平升高。且本研究中患者大多為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者均經(jīng)歷外科手術(shù)，術(shù)后處于應(yīng)激狀態(tài)，可導(dǎo)致CRP水平升高。同時，CRP 受多種因素影響，當(dāng)心臟損傷時CRP 水平會升高。故WBC 和CRP 在診斷感染時的特異性不高，只能作為輔助參考。

由細(xì)菌清除率、治療天數(shù)和治療結(jié)果可見，兩組患者的細(xì)菌清除率較現(xiàn)有文獻(xiàn)［6］報道結(jié)果均偏低?？赡苁且?yàn)楸狙芯恐谢颊叨酁镮CU 患者，病情危重，免疫功能低下，接受手術(shù)或機(jī)械通氣等侵入性操作更多，住院時間更長，且ICU 環(huán)境相對封閉，適宜的溫濕度都為病原菌生長繁殖提供了有利條件，多種高危因素同時存在，是耐藥菌的聚集地，部分細(xì)菌已定植于患者體內(nèi)，無法清除［7］。美平組和倍能組患者的平均治療天數(shù)比較無顯著差異（P＞0.05）。

兩組患者在使用每8 h 1 g 標(biāo)準(zhǔn)劑量時的血藥峰、谷濃度并無顯著差異，但美平組的血藥峰、谷濃度均略高于倍能組，這可能由制劑或藥物溶劑導(dǎo)致。有研究表明，原研藥美羅培南較仿制藥美羅培南在體內(nèi)對腎脫氫肽酶更穩(wěn)定［8］；另外，溶劑不同的pH 可能會影響藥物在體內(nèi)的解離平衡。同時，兩組都出現(xiàn)了 f% T＞MIC大于70%，但實(shí)際治療無效的結(jié)果。這可能是因?yàn)槟退幘腗IC 遠(yuǎn)超 16 μg／mL，體內(nèi)分布不均，血藥濃度并非感染部位的血藥濃度。在不能準(zhǔn)確測得感染靶部位血藥濃度的情況下，需在到達(dá)抗菌閾值前，盡可能保持較高的谷濃度，應(yīng)保證 f% T＞MIC超過 70%［9］，達(dá)到更好的治療效果。但較高濃度可能引起中樞毒性、腎毒性、肝毒性、甚至感染艱難梭菌等問題，且文獻(xiàn)［10－11］已證實(shí)美羅培南的腎毒性和神經(jīng)毒性與血藥濃度相關(guān)。因此，美平和倍能在提高血藥濃度、達(dá)到理想療效時要注意藥品不良反應(yīng)，應(yīng)重視血藥濃度監(jiān)測的重要性。

兩組患者治療前后的肝腎功能指標(biāo)比較無顯著差異，安全性好。提示倍能與美平都未對患者的肝腎功能造成影響，但文獻(xiàn)［12－13］均報道美平致患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷。美羅培南是一種經(jīng)由腎臟代謝與排泄的藥物，故應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的肝腎功能。

綜上所述，美平和倍能治療重癥感染的臨床療效及安全性比較均無顯著差異。在相同平均治療天數(shù)下，倍能價格遠(yuǎn)低于美平，為了減輕患者與醫(yī)保的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床醫(yī)師應(yīng)改變國產(chǎn)藥不如進(jìn)口藥的觀念，合理推廣倍能的使用。