李麗，何正光，趙勇，羅曉斌，王述紅，杜發(fā)旺

重癥肺炎是呼吸道疾病中常見的危重癥之一，可迅速進(jìn)展為膿毒性休克、多器官功能障礙等，其病死率高達(dá)30%～50%，隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年重癥肺炎病人日益增多，因老年人免疫功能的改變，合并的基礎(chǔ)疾病較多，其臨床癥狀常不典型、病情進(jìn)展迅速，病死率可能更高，嚴(yán)重威脅著老年病人的生命健康。炎癥介質(zhì)在肺炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，因此如何利用它們客觀地判斷感染性疾病病情及預(yù)后就顯得尤為重要。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）可以直接從血常規(guī)中獲得，價格便宜，相關(guān)研究顯示NLR 對感染病人死亡風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一種新型的炎癥激發(fā)受體，屬于免疫球蛋白超家族，sTREM-1是TREM 的分泌亞型，炎癥過程中可釋放入血中，不僅可評估重癥肺炎的嚴(yán)重程度，還可以評估感染性疾病的預(yù)后。血清降鈣素原在感染后的2～3 h 內(nèi)即升高，4～6 h 內(nèi)達(dá)到峰值，有研究指出了其在判斷肺炎病人預(yù)后方面的價值。但目前對老年重癥肺炎的研究中，很少關(guān)于綜合評估血清NLR、sTREM-1、降鈣素原與其預(yù)后關(guān)系的研究，本研究通過檢測三者在老年重癥肺炎病人血清中的表達(dá)情況，探討其在預(yù)后評估中的價值，以指導(dǎo)臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月至2019年6月遂寧市中心醫(yī)院收治的148例老年重癥肺炎病人的臨床資料。

1.1.1

納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥65 歲；②符合中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）中的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2

排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。虎趷盒阅[瘤終末期；③長期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素（超過4周）；④嚴(yán)重免疫缺陷性疾?。ㄈ绨滩。?；⑤臨床資料不全。

1.2 倫理學(xué)

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.3 研究方法

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集入選病人臨床資料，包括：①一般情況：年齡、性別、基礎(chǔ)疾??；②入院24 h內(nèi)的指標(biāo)：血常規(guī)、sTREM-1、降鈣素原、CRP、肝腎功能、D-二聚體、血乳酸、PaO，計算NLR、氧合指數(shù)及APACHEⅡ評分（根據(jù)入院24 h內(nèi)臨床指標(biāo)最差值計算）；③預(yù)后指標(biāo)：入院后30 d 病死率。

1.4 檢測方法

入組當(dāng)天用EDTA-K2 抗凝真空管采集靜脈血2 mL 混勻后，使用希森美康（Sysmex）全自動血細(xì)胞分析流水線檢測血常規(guī)。肘靜脈血4 mL，3500 r/min 離心15 min 后，取上清液存于超低溫-80 ℃冰箱待測。血清降鈣素原采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀及羅氏原裝配套試劑進(jìn)行檢測。血清sTREM-1 采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，具體操作均嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共分析148 例老年重癥肺炎病人，男82 例，女66 例；年齡（73.70±5.09）歲；30 d 存活92例（62.2%），死亡56例（37.8%）。死亡組病人入院時白細(xì)胞總數(shù)、NEU 絕對值、LYM 絕對值、NLR、CRP、降鈣素原、sTREM-1、血乳酸、APACHEⅡ評分及D-二聚體與存活組比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均

P

＜0.05）。見表1。

表1 兩組老年重癥肺炎病人一般臨床資料比較

2.2 老年重癥肺炎病人死亡高危因素的logistic 回歸分析

對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的白細(xì)胞總數(shù)、NEU、LYM、NLR、sTREM-1、降鈣素原、CRP、血乳酸、D-二聚體及APACHEⅡ評分進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，最后得出入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原及APACHEⅡ評分是老年重癥肺炎病人30 d死亡風(fēng)險的獨立危險因素（

P

＜0.05）。見表2。

表2 老年重癥肺炎病人死亡危險因素的多因素logistic回歸分析

2.3 各項危險因素預(yù)測老年重癥肺炎病人死亡風(fēng)險的價值

NLR、sTREM-1、降鈣素原、APACHEⅡ評分預(yù)測老年重癥肺炎病人30 d 死亡風(fēng)險的AUC分別為：0.856、0.881、0.849、0.789。聯(lián)合檢測的曲線下面積為0.951，靈敏度和特異度均高，分別為96.43%、79.35%。見表3。

表3 入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原、APACHEⅡ評分預(yù)測老年重癥肺炎病人死亡風(fēng)險的價值

3 討論

重癥肺炎是由肺組織（細(xì)支氣管、肺泡、間質(zhì)）炎癥發(fā)展到一定疾病階段，惡化加重形成，引起器官功能障礙甚至危及生命，是老年人感染性疾病中常見的危重癥之一，雖然目前抗感染及器官支持技術(shù)已有很大進(jìn)步，但因其癥狀不明顯、病情進(jìn)展迅速，常常預(yù)后較差。傳統(tǒng)感染指標(biāo)（如：白細(xì)胞、CRP等）的靈敏度及特異度較低，一些評分系統(tǒng)如APACHEⅡ評分雖能較好地評估病人病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，但其計算過程費時，因此，需要更加簡單易得的指標(biāo)來評估老年重癥肺炎預(yù)后。

當(dāng)機(jī)體抵抗病原微生物的入侵時，常發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞數(shù)值常升高，淋巴細(xì)胞的數(shù)值常減少，NLR 有效地結(jié)合兩者，可以更好地反應(yīng)機(jī)體炎癥與免疫之間的平衡狀態(tài)，是全身炎癥反應(yīng)的一種信號。近年來，相關(guān)研究顯示NLR 同嚴(yán)重感染的預(yù)后相關(guān)。Hwang 等通過研究不同NLR 水平同嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克之間的關(guān)系，得出NLR 與嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克病人28 d 死亡率獨立相關(guān)，同時動態(tài)改變的NLR 可能是有價值的判斷預(yù)后的指標(biāo)。一項基于單中心回顧性隊列研究的二次分析發(fā)現(xiàn)NLR 越大，住院死亡率越低，入院時低NLR 是膿毒癥病人住院死亡率的獨立預(yù)測因素。梁歡等將NLR 與降鈣素原、血乳酸、APACHEⅡ評分等傳統(tǒng)指標(biāo)比較時發(fā)現(xiàn)，NLR 預(yù)測重癥肺炎病人28 d死亡的AUC最高（0.791），表明入院時NLR 增高對重癥肺炎病人28 d 死亡風(fēng)險的預(yù)測價值較高。本文中NLR 的最佳截值為9.10 時，靈敏度和特異度分別為94.64%、64.13%，AUC 為0.856，提示NLR預(yù)測老年重癥肺炎病人30 d死亡風(fēng)險價值較高。

TREM-1 是一種在單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等表層選擇性表達(dá)的跨膜糖蛋白，調(diào)節(jié)炎性因子的生成，影響宿主對微生物的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的放大，其在感染性疾病中表達(dá)明顯上調(diào)，sTREM-1 是TREM-1 的一種特殊形式，屬分泌型蛋白，TREM 的表達(dá)高低能夠影響sTREM-1分泌。Wang 等在研究血清CRP、降鈣素原、sTREM-1 水平和臨床肺部感染評分在老年社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）病人中的作用時發(fā)現(xiàn)，sTREM-1 可以預(yù)測其嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后，且對預(yù)后的評估價值較CRP 高。但近年來也有一些研究指出在評估成人病人感染死亡率時，升高的sTREM-1 水平具有一定判斷預(yù)后的意義，但不能單獨用來作為預(yù)測死亡率的生物標(biāo)志物；本研究聯(lián)合檢測NLR、sTREM-1、降鈣素原時，提高了AUC、靈敏度，提示聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)更能判斷預(yù)后，與其較一致。

降鈣素原是肝臟巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、肺及腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞，在內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等作用下合成并分泌的。Baez 等的研究中提及，感染時血中降鈣素原迅速升高，4～6 h 內(nèi)達(dá)到峰值，其升高的水平可以反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度。目前關(guān)于降鈣素原的相關(guān)研究中，除了反映感染的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床抗菌藥物選擇，還可以判斷其預(yù)后。Ito 等研究就指出入院時降鈣素原聯(lián)合CRP、CURB-65 評分可以預(yù)測CAP 病人的預(yù)后。Guo 等通過比較存活組和死亡組兩組CAP 病人入院后不同時間點的降鈣素原水平，得出在將來降鈣素原的動態(tài)變化可能用來預(yù)測住院CAP 病人的預(yù)后。本研究中降鈣素原取3.08的最佳截斷值時，AUC 為0.849，較APACHEⅡ評分的AUC 高，提示降鈣素原預(yù)測老年重癥肺炎病人30 d死亡風(fēng)險的價值較APACHEⅡ評分更高。

目前同感染相關(guān)的炎癥指標(biāo)很多，如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，但仍沒有明確的關(guān)于炎性指標(biāo)的臨床應(yīng)用共識。本研究通過logistic 回歸分析從眾多指標(biāo)中篩選出NLR、sTREM-1、降鈣素原和APACHEⅡ評分與老年重癥肺炎病人死亡風(fēng)險相關(guān)。通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，與APACHEⅡ評分相比，NLR、sTREM-1、降鈣素原的AUC 更高，提示NLR、sTREM-1、降鈣素原對老年重癥肺炎病人30 d死亡風(fēng)險具有良好的預(yù)測價值，可以作為判斷其預(yù)后的指標(biāo)，特別是當(dāng)聯(lián)合檢測三個指標(biāo)時，AUC、靈敏度、特異度均高，提示聯(lián)合檢測可以提高對老年重癥肺炎病人預(yù)后的判斷。

本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量相對較少，存在一定的選擇性偏倚；其次是本研究未涉及病原學(xué)等其他因素，可能沒有完全覆蓋所有可能影響預(yù)后的評估指標(biāo)。

綜上所述，入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原升高是老年重癥肺炎病人30 d 死亡的高危因素，對判斷其預(yù)后具有良好的價值，聯(lián)合檢測上述指標(biāo)較單一指標(biāo)更能提高對死亡風(fēng)險的預(yù)測效能。