楊遠(yuǎn)園，付瑞敏，王進(jìn)京，文坤明

惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPeM）是一種罕見(jiàn)、侵襲性強(qiáng)、惡性程度高的腫瘤。最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)多為腹脹、腹痛、腹部包塊、腹水等，其中以腹水最為突出。在腹部CT表現(xiàn)為腹膜、大網(wǎng)膜、腸系膜彌漫性腫瘤浸潤(rùn)，腹膜不規(guī)則增厚，病變?nèi)诤闲纬娠灎?，可伴有不同程度的腹水。根?jù)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，可將MPeM分為干痛型，濕型，混合型。既往報(bào)道，絕大多數(shù)的MPeM 表現(xiàn)為侵襲性生長(zhǎng)，呈惡性腫瘤生長(zhǎng)的特征。手術(shù)是其主要的治療方式，因絕大多數(shù)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，很難達(dá)到R0切除。預(yù)后與是否達(dá)到R0切除及術(shù)后輔助治療密切相關(guān)。近期在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科收治了1 例病人，術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中所見(jiàn)腫瘤均呈良性腫瘤表現(xiàn)，診療過(guò)程及結(jié)果報(bào)告如下。本研究獲得了病人及其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 病例資料

2019年3月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，48 歲女因“上腹疼痛伴飽脹不適4月，發(fā)現(xiàn)上腹部包塊1月”入院。4月前病人無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，呈持續(xù)性脹痛，以進(jìn)食后疼痛明顯，伴有惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，既往有“慢性胃炎”病史，自行按“慢性胃炎”口服藥物治療，但癥狀未見(jiàn)明顯緩解。1月前發(fā)現(xiàn)上腹部包塊，上腹部疼痛及飽脹不適加重，伴反酸燒心，惡心、嘔吐癥狀加重，嘔吐后腹痛、腹脹稍緩解。就診于該院門(mén)診，病人精神、飲食、睡眠欠佳，大小便正常，4個(gè)月體質(zhì)量下降15 kg。既往：該病人近20年來(lái)有反復(fù)多次的石棉接觸史，累計(jì)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年。慢性胃炎病史5年，自行間斷口服泮托拉唑、果膠鉍治療。否認(rèn)“高血壓”“糖尿病”病史，否認(rèn)“肝炎”“結(jié)核”“傷寒”等傳染病病史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏80 次/分，呼吸頻率20 次/分，血壓125/80 mmHg，體形消瘦，貧血貌，上腹部輕微隆起，劍突下可捫及一大小約5 cm × 11 cm 的包塊，質(zhì)韌，活動(dòng)度好，與周?chē)M織邊界清楚，輕壓痛。其余查體未見(jiàn)異常。輔查：上腹部CT 平掃+增強(qiáng)：中上腹壁與肝左外葉之間見(jiàn)一橢圓形等密度影，大小約5.5 cm × 11.5 cm，十二指腸與膽囊之間見(jiàn)3.5 cm × 3.8 cm 的圓形腫塊，邊界清楚，腫塊內(nèi)見(jiàn)小片狀低密度影，增強(qiáng)掃描腫塊未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，肝左葉明顯受壓，考慮孤立性纖維瘤的可能性大（見(jiàn)圖1）。上腹部磁共振成像（MRI）平掃+增強(qiáng)：肝左外葉前方見(jiàn)一橢圓形、十二指腸與膽囊之間見(jiàn)圓形腫塊，邊界清楚，增強(qiáng)掃描腫塊呈欠均勻強(qiáng)化，考慮孤立性纖維瘤可能性大（見(jiàn)圖2）。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白，癌胚抗原，糖類(lèi)抗原125，糖類(lèi)抗原199 未見(jiàn)異常。血生化：白蛋白27.1 g/L，前白蛋白73 mg/L。積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，排除手術(shù)禁忌，行腹腔鏡手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)：肝左葉與腹壁之間見(jiàn)一大腫瘤，與肝臟組織輕微粘連，包塊邊界清楚（見(jiàn)圖3），十二指腸與膽囊之間見(jiàn)一較大腫瘤，右上腹腹壁見(jiàn)兩個(gè)較小腫瘤，順利切除腫瘤，腫瘤包膜完整，表面光滑（見(jiàn)圖4）。術(shù)后給予預(yù)防感染，補(bǔ)液，止痛，營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。術(shù)后病理：腹膜惡性間皮瘤（上皮型），免疫組織化學(xué)結(jié)果：細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+），上皮膜抗原（pithelial membrane antigen，EMA）（+），D2-40（+），鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）（+），腎母細(xì)胞瘤蛋白-1（Wilms tumor gene 1，WT-1）（+），癌胚抗原（-），上皮鈣黏素（E-cadherin）（漿+），甲胎蛋白（弱+），肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte）（-），半乳凝素-3（galectin-3）（弱+），蛋白質(zhì)S100（-），類(lèi)Sal 蛋白4（Sal like protein 4，SALL4）（-），增殖標(biāo)記蛋白Ki-67（20%）（見(jiàn)圖5）。

圖1 上腹腫瘤的CT圖像：1A、1B分別為肝左外葉與前腹壁之間平掃、增強(qiáng)，見(jiàn)橢圓形腫塊，邊界清晰（紅圈內(nèi)所示）；1C、1D分別為十二指腸與膽囊之間平掃、增強(qiáng)，見(jiàn)腫塊（紅圈內(nèi)所示） 圖2 上腹腫瘤的MRI圖像：2A、2B、2C分別為肝左外葉與前腹壁之間等T1信號(hào)、等T2信號(hào)、增強(qiáng)掃描，見(jiàn)橢圓形腫塊，邊界清晰，增強(qiáng)掃描腫塊呈欠均勻強(qiáng)化（紅圈內(nèi)所示）；2D、2E、2F分別為十二指腸與膽囊之間等T1信號(hào)、等T2信號(hào)、增強(qiáng)掃描，腫塊呈欠均勻強(qiáng)化（紅圈內(nèi)所示） 圖3 腹腔鏡下見(jiàn)腫瘤位于肝左外葉和前腹壁之間的腫塊，腫瘤與肝左外葉輕微粘連，包膜完整，邊界清晰（紅圈內(nèi)所示） 圖4 惡性腹膜間皮瘤術(shù)后標(biāo)本：4A為術(shù)后離體腫瘤標(biāo)本圖片，腫瘤包膜完整；4B為離體腫瘤標(biāo)本切面呈灰白色 圖5 術(shù)后標(biāo)本的病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果：5A為腫瘤組織標(biāo)本病理圖，細(xì)胞形態(tài)一致，核圓，細(xì)胞排列呈條索狀，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)明顯的纖維化和炎癥細(xì)胞（HE染色×200）；5B為細(xì)胞角蛋白（CK）陽(yáng)性，細(xì)胞膜呈棕黃色（免疫組織化學(xué)染色×200）；5C為上皮膜抗原（EMA）陽(yáng)性，細(xì)胞膜著色（免疫組織化學(xué)染色×200）；5D為D2-40陽(yáng)性，細(xì)胞膜染色為淺棕色（免疫組織化學(xué)染色×200）；5E為鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）陽(yáng)性，細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)棕黃色染色（免疫組織化學(xué)染色×200）；5F為腎母細(xì)胞瘤蛋白-1（WT-1）陽(yáng)性，細(xì)胞核著色（免疫組織化學(xué)染色×200）

2 結(jié)果

病人順利康復(fù)出院。病人術(shù)后行“培美曲塞（750 mg）+順鉑（120 mg）+貝伐珠單抗（800 mg）”方案術(shù)后輔助治療，每月1 次，共10個(gè)周期，已經(jīng)隨訪1.5年，行全腹平掃+增強(qiáng)CT，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，預(yù)后良好?，F(xiàn)病人體質(zhì)量較術(shù)前增加13 kg。

3 討論

發(fā)生于腹膜的惡性間皮瘤是一種高度侵襲的惡性腫瘤，臨床上較為罕見(jiàn)，總發(fā)病率為0.2/100萬(wàn)～3/100 萬(wàn)，占惡性間皮類(lèi)腫瘤的15%～20%，發(fā)病年齡通常為40～60 歲，國(guó)外報(bào)道男多于女，男女比例為2∶1。

MPeM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，MPeM 和石棉暴露的關(guān)系十分密切，接觸石棉是其最大的風(fēng)險(xiǎn)因素，數(shù)年就可以發(fā)展為該疾病，潛伏期可達(dá)30～50年。該病人近20年來(lái)有反復(fù)多次的石棉接觸史，累計(jì)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，其發(fā)生MPeM 可能與長(zhǎng)期石棉接觸史有關(guān)。

MPeM 因無(wú)特異的臨床癥狀，緩慢起病，早期診斷比較困難，多以腹脹、腹痛、腹水，體質(zhì)量下降為主要癥狀，還有厭食，惡心，嘔吐等癥狀。大多數(shù)病例以腹水為主要表現(xiàn)，消化道癥狀不明顯。檢查腹部可有大小不等的包塊，位置不固定，質(zhì)地偏硬，可伴有不同程度的腹水。Sugarbaker 等于2002年首次根據(jù)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，將惡性腹膜間皮瘤分為3 種類(lèi)型，分別為：（1）干痛型，即腹腔內(nèi)的單個(gè)或多個(gè)實(shí)體腫塊，伴有腹痛，但不伴腹水。（2）濕型：腹腔內(nèi)廣泛分布的小結(jié)節(jié)影，有腹水。（3）混合型：同時(shí)具有上述兩型表現(xiàn)，即有腹痛、腹部包塊和腹水。不管是哪種類(lèi)型的MPeM，大多都表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腹膜、網(wǎng)膜局限性或彌漫性增厚，可并發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)，大網(wǎng)膜及腸系膜不規(guī)則增厚，大網(wǎng)膜病變?nèi)诤铣省帮灎睢薄＜词篂楦赏葱?，大多?shù)都表現(xiàn)為不規(guī)則腫塊，邊界不清，多個(gè)部位彌漫性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。本例病人有腹痛，腹部包塊，無(wú)腹水，故為干痛型。CT及MRI都提示肝左外葉與前腹壁之間，十二指腸與膽囊之間的孤立腫塊，邊界清晰，包膜完整，結(jié)合術(shù)后所見(jiàn)均呈現(xiàn)良性腫瘤表現(xiàn)（見(jiàn)圖1～3），屬干痛型MPeM中罕見(jiàn)類(lèi)型。

目前，MPeM 的一線治療方案為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（Cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic Intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）。由于該疾病呈侵襲性生長(zhǎng)，不能達(dá)到R0 切除，手術(shù)盡可能切除腫瘤的同時(shí)，行腹腔熱灌注化療，常用的灌注化療藥物有順鉑、絲裂霉素C、阿霉素。因此，在術(shù)前就明確診斷MPeM 的病人，手術(shù)盡可能切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤，術(shù)中給予相應(yīng)藥物灌注化療。本例病人在術(shù)前未明確診斷，并且術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中均表現(xiàn)為良性腫瘤，將腫瘤完整切除，故未行腹腔灌注化療。

病理組織學(xué)檢查是診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。僅HE染色不能確診該腫瘤，需要結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查，calretinin、CK、WT-1 和D2-40 被認(rèn)為是鑒別間皮瘤的最佳指標(biāo)。本例病人術(shù)后病理：CK（+）；EMA（+），D2-40（+），calretinin（+），WT-1（+），提示為腹膜惡性間皮瘤（上皮型）。

化療及靶向治療可能使MPeM 病人獲益。Zalcman 等在胸膜間皮瘤的三期臨床試驗(yàn)證實(shí)順鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗與順鉑+培美曲塞的中位生存時(shí)間分別為18.8、16.1月（

P

=0.006），從而推測(cè)該靶向藥對(duì)MPeM 也可能有一定療效。在2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，一個(gè)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)提出：當(dāng)貝伐珠單抗加入到標(biāo)準(zhǔn)治療（培美曲塞+順鉑），病人的中位生存期延長(zhǎng)（18.82個(gè)月比16.07個(gè)月，

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= 0.0127）。本例病人術(shù)后按“培美曲塞（750 mg）+順鉑（120 mg）+貝伐珠單抗（800 mg）”術(shù)后輔助治療，取得了較好的治療效果。

（本文圖1～5見(jiàn)插圖12-2）