黨星星，王 翠，韓祖成 ，袁敏皎，劉曉伶

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病二科，陜西 西安 710003；3.柞水縣中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科，陜西 商洛 711400)

失眠癥是臨床最為常見的睡眠障礙[1]，是指即使有合適的睡眠機(jī)會(huì)與良好的睡眠環(huán)境,但對(duì)睡眠的時(shí)間和/或睡眠質(zhì)量仍感覺不滿意,且明顯影響到日間生活的一種主觀感受[2]，具有發(fā)病率高、發(fā)病時(shí)間長、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[3]。我國睡眠研究會(huì)發(fā)布的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示,我國成年人中失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%,高于歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)或國家[4]。失眠雖然有多種治療方法，但目前仍無特效療法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療失眠的方法有藥物療法和非藥物療法兩類[5]，藥物療法是臨床最常用的方法,常用藥物有苯二氮卓類藥物、褪黑素受體激動(dòng)劑以及鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥等[6-8]。有研究表明失眠癥患者口服苯二氮卓類藥物時(shí)間越長，其睡眠質(zhì)量越差，甚至?xí)霈F(xiàn)藥物依賴性失眠[9]。藥物治療帶來的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)師不可避免的新困擾。中醫(yī)學(xué)將其歸為“不寐”范疇[10]，我國古代最早的醫(yī)書中曾有記載治療不寐的方藥，可見中醫(yī)治療不寐有上千年經(jīng)驗(yàn)，因此采用中醫(yī)治療具有鮮明的特色和優(yōu)勢[11]。中醫(yī)辨證治療重點(diǎn)在于對(duì)癥給藥,結(jié)合患者機(jī)體情況,對(duì)身體內(nèi)部環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié),進(jìn)而完成治愈疾病的目的[12]。

韓祖成教授是全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、陜西省名中醫(yī)，在治療失眠方面具有極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)且療效顯著。本研究通過臨床收集病例，采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V 2.5)，分析挖掘韓祖成教授治療失眠用藥規(guī)律、用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律等，整理總結(jié)以供同行參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 本研究選取2019年5月至2020年6月期間就診于陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病二科韓祖成教授門診，第一診斷為慢性失眠障礙患者的處方，納入初診處方共350首。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第三版《國際睡眠障礙分類》慢性失眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；經(jīng)門診治療后匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index Scale，PSQI)評(píng)分較治療前下降；病例的四診信息及處方書寫完整無誤，中藥名稱規(guī)范及用量標(biāo)注明確；患者基本資料均有明確記載；嚴(yán)格確保病例的真實(shí)性與有效性。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以下、65歲以上的患者；失眠的發(fā)生次數(shù)小于每周3次且持續(xù)時(shí)間小于1個(gè)月；繼發(fā)性失眠及外界環(huán)境干擾因素引起失眠者；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；情感性精神障礙、精神分裂癥和其它嚴(yán)重精神障礙患者；對(duì)中藥已知成分過敏者；酗酒和/或精神活性藥物濫用者和依賴者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠者；依從性差、不能定期隨訪。

1.2.3 資料錄入：參照《中藥學(xué)》[14]和《中華人民共和國藥典》[15]對(duì)中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范,如夜交藤統(tǒng)稱為首烏藤，炒梔子、山梔子統(tǒng)稱焦梔子,炒酸棗仁統(tǒng)稱酸棗仁，麩炒白術(shù)、生白術(shù)統(tǒng)稱白術(shù)。將收集到的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(V 2.5)，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“方劑分析”功能錄入數(shù)據(jù)，建立韓祖成教授治療關(guān)于失眠的數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)用藥頻次、四氣五味及歸經(jīng)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律，基于熵層次聚類分析形成新方組合。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻次分析 通過對(duì)350個(gè)處方進(jìn)行分析，共涉及117味中藥，總用藥頻次為2710次，其中以安神藥、利水滲濕藥、健脾藥、疏肝藥、理氣藥多見，用藥頻次≥80的藥物共28種，見表1。

表1 失眠癥處方用藥頻次(次)

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)117味中藥進(jìn)行性味分析，并按頻次從高到低進(jìn)行排序，藥物四氣以溫性中藥出現(xiàn)頻率最高，占33.43%(2097/6273)，其次是平、寒、涼、熱，見表2。藥物五味以甘味中藥出現(xiàn)頻率最高，占45.04%(4264/9467)，其次是辛、苦、酸、澀、咸，見表3。藥物歸經(jīng)主要以心、肝、脾經(jīng)為主，見表4。

表2 失眠癥處方藥物四氣統(tǒng)計(jì)分析

表3 失眠癥處方藥物五味統(tǒng)計(jì)分析

表4 失眠癥處方藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

2.3 基于apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 根據(jù)方劑數(shù)量，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)=280，置信度=0.98，進(jìn)行用藥模式分析，依據(jù)出現(xiàn)頻次大小排列，頻次≥280次的核心藥物組合，見表5。規(guī)則分析按照置信度>0.98 (“a → b”表示當(dāng)a藥出現(xiàn)時(shí)，b藥也出現(xiàn)的概率是0.98，置信度越高說明這兩個(gè)藥物的關(guān)聯(lián)度越高)的藥物組合規(guī)則，見表6。

表5 失眠癥處方的高頻藥物組合

表6 失眠癥處方的組方規(guī)則

2.4 基于熵層次聚類的組方規(guī)律分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，根據(jù)方劑數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度=5、懲罰度=2，得出藥物間關(guān)聯(lián)度分析，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.049及以上的有30條數(shù)據(jù)，見表7，演化出3～5味藥物的核心組合網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)，得出用于3味中藥新方聚類的核心組合，見表8，通過無監(jiān)督的熵聚類方法演變出4首新方，候選新方網(wǎng)絡(luò)圖(圖1)。

表7 基于熵層次聚類治療失眠癥藥對(duì)組合

表8 基于熵層次聚類的治療失眠癥核心藥對(duì)組合

圖1 新方核心組合網(wǎng)絡(luò)圖

3 討 論

失眠作為一種臨床常見的病癥，其患病率呈逐年上升趨勢[16-17]，已經(jīng)成為多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)能夠引起和加重某些慢性疾病[18]，易引發(fā)注意力無法集中、易疲勞乏力、嗜睡、心神不安、心悸健忘，以及記憶力嚴(yán)重下降等功能缺損表現(xiàn)，給人們的正常工作和生活帶來不良影響[19-20]?！兜は姆ā吩疲骸皻庋獩_和，百病不生。一有怫郁，百病生焉?！闭J(rèn)為身心的健康依賴于氣血的調(diào)和，氣血和則百病消。情志致病可引起五臟氣機(jī)失調(diào)，尤以肝氣表現(xiàn)最為突出[21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志異常首先引起肝臟氣機(jī)失調(diào)，若肝之疏泄功能異常而致肝氣郁結(jié)，疏泄失職，欲伸不達(dá)，魂神受擾便臥不寧[22]。韓祖成教授認(rèn)為失眠的基本病機(jī)為臟腑功能失調(diào)，肝郁化火，擾亂心神繼而失眠。臨床以疏肝健脾、養(yǎng)心安神為治療大法，自擬解郁安神方，并根據(jù)患者病情加減用藥。

本文采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析韓祖成辨治失眠的用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法，提煉出治療失眠的常用藥物，較全面的反應(yīng)了韓祖成教授治療本病的用藥規(guī)律，進(jìn)一步挖掘其學(xué)術(shù)思想。

用藥頻次分析顯示，使用頻率最高的前10味中藥分別為養(yǎng)心安神藥(酸棗仁、柏子仁、合歡皮、百合)，健脾藥(白術(shù)、茯苓)，養(yǎng)血柔肝疏肝藥(當(dāng)歸、白芍、柴胡)，理氣解表藥(紫蘇葉)，充分體現(xiàn)出治療失眠疏肝健脾，養(yǎng)心安神的用藥原則。從藥物四氣五味分析來看，韓祖成教授治療失眠的中藥藥性多偏溫平，藥味多甘辛苦，藥物歸經(jīng)以心、肝、脾經(jīng)最為多見，出現(xiàn)頻次最高的藥物為酸棗仁，其次為茯苓、白術(shù)等。失眠屬心神病變，病位主要在心[23]，《素問》云:“心者,為主守之官,神明出焉”[24]。甘味藥多入心、脾經(jīng)，能補(bǔ)能和能緩，具有補(bǔ)益和中、調(diào)和藥性、緩急止痛的作用[25]。酸棗仁味甘、酸，多入心、肝經(jīng)，功用多以養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神為主。白術(shù)燥濕健脾，茯苓健脾寧心。現(xiàn)代藥理研究表明，酸棗仁含有的皂苷、黃酮等成分可拮抗中樞興奮，增加深度睡眠時(shí)間，還可起到有效改善睡眠參數(shù)的作用[26-28]。在治療失眠的核心藥物組合中，以酸棗仁-柏子仁、酸棗仁-合歡皮藥對(duì)出現(xiàn)的頻次最高(308次)，白術(shù)-茯苓次之(307次)。酸棗仁養(yǎng)心陰、益肝血，清肝膽虛熱而寧心安神；柏子仁養(yǎng)心氣、潤腎燥，安魂定魄，益智寧神，相得益彰，二藥相須為用以養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神[29-30]；合歡皮味甘性平，歸心、脾經(jīng)，功用多以解郁安神為主，與酸棗仁配伍以解郁寧心安神；白術(shù)、茯苓同為健脾常用藥物，二藥相伍以健脾寧心安神。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督的熵層次聚類分析提取出4個(gè)核心組合、4首新方。治療失眠的新方組合如下：桔梗、山藥、白扁豆、柴胡、白芍(新處方1)以疏肝健脾化濕藥物為主，針對(duì)肝郁脾虛兼有痰濕失眠者；茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、茯神(新處方2)以健脾養(yǎng)心安神藥物為主，針對(duì)心脾兩虛失眠者；首烏藤、麥芽、神曲、香櫞、佛手、山楂(新處方3)以疏肝理氣安神為主兼以消食藥物，針對(duì)肝郁氣結(jié)兼有食欲不佳失眠患者；蔓荊子、川芎、菊花、葛根、石菖蒲、郁金、焦梔子、巴戟天、牡丹皮(新處方4)以清心涼血藥物為主兼以活血止痛藥物，針對(duì)心火旺盛兼頭痛的失眠患者。

綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V 2.5)系統(tǒng)，對(duì)350首處方進(jìn)行了用藥頻次、性味歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)，以及藥對(duì)組合、規(guī)則關(guān)聯(lián)分析，并對(duì)核心組合及新方進(jìn)行復(fù)雜熵聚類運(yùn)算，結(jié)果顯示韓祖成教授治療失眠多從心、肝、脾三臟論治，用藥多以疏肝、健脾、養(yǎng)心類藥物為主，藥性多以溫、平、寒為主，藥味多以甘、辛、苦為主，體現(xiàn)出其以疏肝健脾、養(yǎng)心安神為核心的治療失眠組方特點(diǎn)，并演化出4首新方，為日后臨床工作提供了新思路。