陳麗娟 蔣文鈞 申 晉 周欣怡 諸葛謙 潘 明

(廣西壯族自治區(qū)桂林市中醫(yī)醫(yī)院急診科，廣西 桂林 541002)

甲型流感是由甲型流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，根據(jù)病毒H和N抗原不同又可分為多種亞型，其中甲型H1N1流感是目前臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)，經(jīng)常小規(guī)模聚集性爆發(fā)，發(fā)熱、咳嗽、咽干咽痛是其典型的臨床癥狀，并可伴有頭痛、身痛、咯痰、鼻塞流涕等，其病情發(fā)展迅速、傳染性強(qiáng)，可繼發(fā)肺炎、急性呼吸窘迫綜合征等，嚴(yán)重者甚至可以導(dǎo)致患者死亡[1]。既往世界衛(wèi)生組織(WHO)及我國衛(wèi)生部均推薦采用神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋治療甲型H1N1流感，其可有效防止病情加重，提升流感病毒陰轉(zhuǎn)率，但有研究報(bào)道顯示奧司他韋治療總有效率為73.3%～89.09%，療效有待進(jìn)一步提升[2-3]。中醫(yī)藥在治療甲型H1N1流感中具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，可有效提高臨床療效[4-5]。2020年7月—2021年3月，我們采用五虎合劑聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療聚集性甲型H1N1流感99例，并與單純磷酸奧司他韋膠囊治療99例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部198例均為廣西壯族自治區(qū)桂林市中醫(yī)醫(yī)院急診科門診收治的聚集性甲型H1N1流感患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為2組。治療組99例，男48例，女51例；年齡18～65歲，平均(29.75±4.17)歲；病程5～48 h，平均(20.14±4.63)h；平均體溫(38.61±0.62)℃；中醫(yī)辨證：風(fēng)熱犯衛(wèi)型64例，熱毒襲肺型35例。對(duì)照組99例，男46例，女53例；年齡19～64歲，平均(28.98±4.07)歲；病程3～48 h，平均(19.86±4.47)h；平均體溫(38.55±0.59)℃；中醫(yī)辨證：風(fēng)熱犯衛(wèi)型67例，熱毒襲肺型32例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》中甲型H1N1流感的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型為風(fēng)熱犯衛(wèi)型和熱毒襲肺型[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲，體溫≥37.5 ℃，病程<48 h；患者自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無發(fā)熱癥狀或由其他病原菌所致的呼吸道感染者；患有化膿性扁桃體炎、毛細(xì)支氣管炎、咽結(jié)膜炎等可能引起流感樣癥狀疾病者；合并有心、肝、腎等重要臟器功能異常者；患有精神類疾病或認(rèn)知障礙，依從性差，影響療效評(píng)估者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065415)75 mg，每日2次口服。必要時(shí)給予退熱、補(bǔ)液、祛痰等對(duì)癥治療，囑患者用藥期間忌生冷油膩、辛辣刺激之品，飲食清淡，多飲水。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合五虎合劑治療。五虎合劑(廣西壯族自治區(qū)桂林市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，桂藥制字Z03060051，主要由柴胡、葛根、黑草、救必應(yīng)、苦瓜、王不留行、穿破石、佩蘭組成)80 mL，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療5 d后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前及治療1、3、5 d體溫變化情況，每日測量4次計(jì)算平均體溫。②比較2組治療前及治療5 d 中醫(yī)癥狀積分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中相關(guān)內(nèi)容擬訂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，包括主癥發(fā)熱、咳嗽、咽痛咽干，次癥頭痛、鼻塞流涕、咯痰、身痛、口渴，均按無、輕、中、重分級(jí)，主癥分別評(píng)為0、2、4、6分，次癥分別評(píng)為0、1、2、3分，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。③比較2組治療前及治療5 d平均血小板體積(MPV)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(Mono%)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(Neut%)及C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平變化情況，MPV、PLT、Mono%及Neut%采用日本希森美康SYSMES系列XN1000全自動(dòng)血液分析儀檢測，CRP采用深圳普門PA-990Pro特定蛋白分析儀檢測。④2組治療期間均進(jìn)行安全性監(jiān)測，觀察肝腎功能變化及藥物不良反應(yīng)情況。

表1 中醫(yī)癥狀量化分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》中相關(guān)內(nèi)容擬訂療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。顯效：治療1 d體溫開始降低，3 d內(nèi)癥狀明顯改善，體溫<37 ℃，甲流H1N1病毒抗原檢測轉(zhuǎn)陰；有效：治療2～3 d體溫開始降低，5 d內(nèi)癥狀有好轉(zhuǎn)，體溫<37 ℃，甲流H1N1病毒抗原檢測轉(zhuǎn)陰；無效：治療3 d以上未見體溫及癥狀發(fā)生改變。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較 例(%)

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前及治療1、3、5 d體溫變化情況比較 見圖1、表3。

圖1 2組治療前及治療1、3、5 d體溫變化趨勢圖

表3 2組治療前及治療1、3、5 d體溫變化情況比較

由表3可見，2組治療1、3、5 d體溫與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低，且隨著治療時(shí)間的延長2組體溫呈現(xiàn)明顯下降趨勢(P<0.05)。治療組治療1、3、5 d體溫與對(duì)照組治療同期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組體溫均低于對(duì)照組。

2.3 2組治療前及治療5 d中醫(yī)癥狀評(píng)分變化比較 見表4。

由表4可見，2組治療5 d中醫(yī)癥狀主癥發(fā)熱、咳嗽、咽痛咽干，次癥頭痛、鼻塞流涕、咯痰、身痛、口渴評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療5 d中醫(yī)癥狀主癥發(fā)熱、咳嗽、咽痛咽干，次癥頭痛、鼻塞流涕、咯痰、身痛、口渴評(píng)分與對(duì)照組治療5 d比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組。

表4 2組治療前及治療5 d中醫(yī)癥狀積分比較 分,

2.4 2組治療前及治療5 d MPV、PLT、MONO%、NEUT%及CRP水平變化比較 見表5。

由表5可見，2組治療5 d MPV、PLT、MONO%、NEUT%及CRP水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MPV、PLT、NEUT%升高，MONO%、CRP降低。治療組治療5 d MPV、PLT、MONO%、NEUT%及CRP水平與對(duì)照組治療5 d比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組。

表5 2組治療前及治療5 d MPV、PLT、MONO%、NEUT%及CRP水平變化比較

2.5 2組安全性監(jiān)測情況 2組治療期間肝腎功能均未出現(xiàn)明顯變化。治療組出現(xiàn)局部輕微皮疹1例，惡心2例，腹瀉1例，腹痛1例，惡心合并腹瀉1例；對(duì)照組出現(xiàn)局部輕微皮疹1例，惡心2例，腹瀉2例，頭暈合并惡心2例。2組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，未做特殊對(duì)癥處理，也未影響治療進(jìn)程。

3 討論

甲型H1N1流感是由H1N1病毒感染導(dǎo)致的呼吸道傳染病，可通過呼吸道傳播、黏膜直接或間接接觸傳播，傳染性強(qiáng)，常聚集性發(fā)病，致病后可誘發(fā)多種并發(fā)癥。奧司他韋是WHO及我國衛(wèi)生部均推薦治療甲型H1N1流感的抗病毒藥物，奧司他韋可通過抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而防止病毒在體內(nèi)復(fù)制和傳播[8]。雖然奧司他韋雖可提高病毒陰轉(zhuǎn)率，但甲型H1N1流感患者常伴有發(fā)熱、咳嗽、咽痛咽干、咯痰、身痛等多種臨床癥狀，奧司他韋難以快速緩解癥狀，且有報(bào)道顯示已出現(xiàn)奧司他韋耐藥病株，影響疾病轉(zhuǎn)歸[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，奧司他韋聯(lián)合中醫(yī)藥治療甲型H1N1流感可以實(shí)現(xiàn)抗病毒的同時(shí)提高患者抗病能力，加快癥狀改善，提高臨床療效，均有明顯的優(yōu)勢[10-11]。

甲型H1N1流感屬于中醫(yī)學(xué)時(shí)行感冒、疫病、外感熱病等范疇?！端貑枴ご谭ㄕ撈分杏涊d：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似?！鼻濉ち肢樓僭凇额愖C治裁》中首倡“時(shí)行感冒”病名，指出“時(shí)行感冒，寒熱往來，傷風(fēng)無汗。”中醫(yī)認(rèn)為，風(fēng)熱犯衛(wèi)、熱毒襲肺是甲型H1N1流感最常見的臨床癥狀，疾病起病之初，非時(shí)之氣、六淫之氣、時(shí)行疫毒侵襲機(jī)體，“邪之所湊，其氣必虛”(《素問·評(píng)熱病論》)，衛(wèi)氣被邪所束，加之素體正氣虧虛，無以御邪于外，衛(wèi)氣被遏，風(fēng)熱犯衛(wèi)，故見發(fā)熱、身痛等癥[12]。清·葉天士《溫?zé)嵴摗分赋觥皽匦吧鲜?，首先犯肺”，肺主氣，司肅降，開竅于鼻，系于喉，故毒邪侵襲機(jī)體，多傷及肺，肺氣失宣，肅降無權(quán)，故見咳嗽、發(fā)熱等肺衛(wèi)表證，表證不解，則入里化熱，灼陰傷津，凝聚為痰，痰熱蘊(yùn)肺，肺絡(luò)受損，故見咯痰、高熱不退，且六郁皆可化火，肺氣郁結(jié)，熱毒襲肺，上乘熏蒸，故見咽痛咽干、口渴等[13-14]。因此，治療應(yīng)以疏風(fēng)清熱、清肺解毒為原則。五虎合劑是我們臨床治療呼吸道感染性疾病的常用藥物，方中柴胡和解表里，疏風(fēng)清熱；苦瓜、黑草祛暑滌熱，清熱解毒；佩蘭芳香化濕，發(fā)表解熱；穿破石通絡(luò)止痛，止咳祛痰；王不留行活血通絡(luò)理氣；葛根解肌退熱，生津止渴；救必應(yīng)清熱解毒，消腫止痛。諸藥合用，共奏疏風(fēng)清熱、清熱解毒的功效，而且還具有生津止咳、止渴祛痰、消腫止痛等功效，多靶點(diǎn)、多途徑共同作用，因而更有助于短期內(nèi)改善癥狀表現(xiàn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡的有效成分柴胡皂苷對(duì)白細(xì)胞游走、炎癥組織組胺釋放具有抑制作用[15]，柴胡多糖可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，提高抗病毒、抗炎能力[16]；黑草水提取物具有抗凝、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏等作用[17]；救必應(yīng)[18]、穿破石[19]均具有抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用。

CRP是感染炎性反應(yīng)下的特異標(biāo)志物，國外有研究表明，甲型流感病毒感染期間CRP水平明顯升高，且參與感染期間的過度炎性反應(yīng)[20]，國內(nèi)研究報(bào)道也顯示，CRP水平在甲型H1N1流感患者中明顯升高，具有診斷價(jià)值，同時(shí)也是反映患者病情變化的敏感指標(biāo)[21]。血常規(guī)是臨床上反映機(jī)體病理變化最常用的檢測項(xiàng)目，其中PLT、NEUT、MONO均可參與體內(nèi)免疫防御反應(yīng)，既往研究表明，甲流患者M(jìn)ONO%增高，MPV、PLT、NEUT%降低，這主要與流感病毒感染引起的機(jī)體一些列免疫反應(yīng)有關(guān)[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療1、3、5 d體溫均低于對(duì)照組同期(P<0.05)，治療5 d中醫(yī)癥狀主癥發(fā)熱、咳嗽、咽痛咽干，次癥頭痛、鼻塞流涕、咯痰、身痛及口渴評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，MPV、PLT、NEUT%、MONO%及CRP水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示五虎合劑聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療甲型H1N1流感療效確切，可迅速控制患者發(fā)熱情況，改善中醫(yī)癥狀表現(xiàn)，抑制炎性反應(yīng)，且無明顯不良反應(yīng)，安全可靠。另外，由于本研究為單中心研究，樣本量不大，可能影響受試結(jié)果的普遍性，將來有待進(jìn)一步深入研究。