張 慶 陳冬梅 王全利 張 霞 邢 玉 萬朝霞

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通醫(yī)院婦科，江蘇 南通 226000)

未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)以卵泡成熟后不能破裂排卵而自行萎縮黃素化為主要特征，是導(dǎo)致不孕的重要原因，其發(fā)生率在有生育力的婦女中約為5%～10%，而在不孕癥婦女中發(fā)病率高達(dá)25%～43%[1]。本病西醫(yī)治療無特效藥物，臨床常常應(yīng)用個(gè)性化促排卵方案治療，但超促排卵治療存在卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、多胎妊娠等。中醫(yī)藥治療LUFS療效顯著[2]，越來越受到重視。在中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法的基礎(chǔ)上增加排卵期針刺治療，通過針?biāo)幗Y(jié)合，促進(jìn)成熟卵泡排出，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善臨床癥狀，為L(zhǎng)UFS患者提供了療效佳、副作用少且易于接受的診療方案。2018年3月—2020年9月，我們采用排卵期針刺聯(lián)合中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法治療LUFS腎虛證患者20例，并與單純中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法治療20例、西藥促排卵治療20例對(duì)照，觀察對(duì)排卵情況、中醫(yī)證候情況及子宮內(nèi)膜血流的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通醫(yī)院婦科門診LUFS腎虛證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組。針?biāo)幗Y(jié)合組20例，年齡20～40歲，平均(27.9±2.3)歲；病程1～8年，平均(3.8±2.1)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.99±2.98；已婚20例，流產(chǎn)史2例。中藥組20例，年齡20～39歲，平均(29.4±2.4)歲；病程1～6年，平均(2.5±1.4)年；平均BMI 23.87±2.25；已婚20例，流產(chǎn)史3例。西藥組20例，年齡20～37歲，平均(29.1±3.6)歲；病程1～6年，平均(2.3±1.2)年；平均BMI 22.57±2.62；已婚20例，流產(chǎn)史2例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[3]及《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]：基礎(chǔ)體溫雙相時(shí)B超連續(xù)監(jiān)測(cè)示優(yōu)勢(shì)卵泡無消失，至月經(jīng)前逐漸減小并逐漸萎縮消失，且盆腔無積液。連續(xù)監(jiān)測(cè)2個(gè)月經(jīng)周期均出現(xiàn)上述情況，即可診斷為L(zhǎng)UFS。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]辨證為腎虛證。主癥：①婚久不孕，或有墮胎滑胎史；②腰骶痠痛。次癥：①性欲減退；②脛痠膝軟或足跟痛；③健忘；④耳鳴；⑤經(jīng)量少；⑥經(jīng)質(zhì)??；⑦經(jīng)色淡；⑧夜尿頻多。舌脈：舌淡，苔薄白，兩尺脈沉弱。符合主癥及2項(xiàng)以上次癥，舌脈均符合。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合LUFS診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為腎虛證；年齡20～40歲；患者對(duì)本研究知情同意，均簽署知情同意書；本研究通過南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理編號(hào)：通中院 [2017]字004。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 甲狀腺及腎上腺功能減退等其他內(nèi)分泌疾病者；生殖器官嚴(yán)重畸形或缺陷；合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病及精神病患者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.2.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 患者要求終止臨床試驗(yàn)者；出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)者；失訪者；違背研究方案患者。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組 予西藥促排卵治療。月經(jīng)周期第5天開始予枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯高特制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20140688)50 mg，每日1次口服，連服5 d。同時(shí)于B超監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥18 mm當(dāng)日，予注射用絨促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020672)10 000 U肌肉注射。如無卵泡排出，下個(gè)月經(jīng)周期枸櫞酸氯米芬加量至每日100 mg。

1.3.2 中藥組 予中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法。經(jīng)后期予經(jīng)后方，藥物組成：菟絲子10 g，熟地黃10 g，桑寄生10 g，當(dāng)歸10 g，女貞子10 g，丹參10 g，皂角刺6 g，砂仁6 g，枳殼6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。月經(jīng)第5天開始至經(jīng)間期停藥。經(jīng)前期予經(jīng)前方，藥物組成：巴戟天10 g，菟絲子10 g，紫石英15 g，淫羊藿10 g，覆盆子10 g，山藥10 g，熟地黃10 g，續(xù)斷10 g，黨參10 g，白術(shù)10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。經(jīng)間期開始連服12～14 d，至月經(jīng)來潮或妊娠時(shí)停藥。

1.3.3 針?biāo)幗Y(jié)合組 予中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法+排卵期針刺療法。①中藥補(bǔ)腎調(diào)周療法同1.3.2。②排卵期針刺方法。取穴：主穴三陰交(雙)、關(guān)元；配穴中極、子宮(雙)。操作：取仰臥位，穴位常規(guī)消毒后采用0.30 mm×40 mm一次性無菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)，直刺13～20 mm，均用補(bǔ)法，得氣后留針30 min，每10 min行針1次。于B超監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥18 mm當(dāng)日開始，每日1次，連續(xù)治療1～3 d(排卵或卵泡黃素化為止)。

1.3.4 療程 1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，期間妊娠則停止治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 排卵情況 治療期間每個(gè)月經(jīng)周期第10天開始隔日1次B超監(jiān)測(cè)卵泡，優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>5 mm時(shí)，每日監(jiān)測(cè)至排卵或卵泡黃素化為止。記錄排卵率(總排卵例數(shù)/總月經(jīng)周期數(shù))。

1.4.2 中醫(yī)證候評(píng)分改善情況 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],2組治療前后統(tǒng)計(jì)中醫(yī)證候評(píng)分。①腰骶痠痛。0分：無；2分：偶爾發(fā)生或伴隨月經(jīng)出現(xiàn)，腰骶痠脹不適；4分：經(jīng)常發(fā)生或伴隨月經(jīng)出現(xiàn)，腰骶痠脹可忍；6分：持續(xù)出現(xiàn)，腰骶痠痛難以忍受。②性欲減退。0分：無；1分：對(duì)性生活的愿望中等，被動(dòng)服從，每月3～4次；2分：對(duì)性生活的愿望低，被動(dòng)服從，每月2次；3分：對(duì)性生活的愿望很低，被動(dòng)服從，每月1次。③脛痠膝軟或足跟痛。0分：無；1分：偶有發(fā)生；2分：經(jīng)常發(fā)生，疼痛可忍；3分：持續(xù)出現(xiàn)。④耳鳴。0分：無；1分：偶有發(fā)生；2分：經(jīng)常發(fā)生或伴隨月經(jīng)出現(xiàn)；3分：反復(fù)發(fā)作，難以緩解。⑤夜尿頻多。0分：無；1分：夜尿2次；2分：夜尿3次；3分：夜尿≥4次。⑥健忘。0分：無；1分：有。⑦月經(jīng)不調(diào)。0分：無；1分：月經(jīng)周期或先或后，或經(jīng)量或多或少；2分：月經(jīng)周期或先或后，同時(shí)伴經(jīng)量或多或少。⑧經(jīng)色。0分：正常；1分：經(jīng)色黯。⑨經(jīng)質(zhì)。0分：正常；2分：經(jīng)質(zhì)稀。根據(jù)腎虛證主次癥不同程度積分，最高分24分，最低分0分。

1.4.3 子宮內(nèi)膜評(píng)分及血流情況 2組治療前后排卵日B超檢測(cè)子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)，同時(shí)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜血流的搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)及內(nèi)膜下血流情況。子宮內(nèi)膜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：①子宮內(nèi)膜厚度：0分：<7 mm；3分：≥7 mm。②子宮內(nèi)膜形態(tài)：0分：B或C型；3分：A型。③子宮內(nèi)膜回聲：0分：不均勻；1分：均勻。④子宮內(nèi)膜血流情況：0分：缺乏；1分：存在；3分：豐富。⑤子宮內(nèi)膜下血流情況：0分：缺乏；1分：存在；3分：豐富。

2 結(jié)果

2.1 3組排卵情況比較 見表1。

表1 3組排卵情況比較 例

由表1可見，針?biāo)幗Y(jié)合組總排卵率高于中藥組及西藥組(P<0.05)。

2.2 3組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。

表2 3組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療后針?biāo)幗Y(jié)合組腰骶痠痛、性欲減退、脛痠膝軟或足跟痛、耳鳴、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)；治療后中藥組腰骶痠痛、性欲減退、脛痠膝軟或足跟痛、夜尿頻多、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)質(zhì)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)。治療后針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西藥組治療前后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 3組治療前后子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分比較 見表3。

由表3可見，治療后針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，且均高于西藥組(P<0.05)。治療后針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西藥組治療前后子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 3組治療前后子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分比較 分，

2.4 3組治療前后子宮內(nèi)膜血流PI、RI比較 見表4。

表4 3組治療前后子宮內(nèi)膜血流PI、RI比較

由表4可見，治療后針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組PI均較本組治療前降低(P<0.05)，且均低于西藥組治療后(P<0.05)，針?biāo)幗Y(jié)合組PI低于中藥組治療后(P<0.05)；治療后針?biāo)幗Y(jié)合組RI降低(P<0.05)，且均低于中藥組、西藥組治療后(P<0.05)。治療后中藥組RI與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后中藥組、西藥組RI組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西藥組治療前后PI、RI組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

LUFS是導(dǎo)致不孕的重要原因之一。目前，LUFS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為L(zhǎng)UFS的發(fā)病或與排卵時(shí)性激素一過性分泌紊亂、卵巢局部組織及血流動(dòng)力學(xué)異常、精神心理因素相關(guān)[8]，同時(shí)促排卵藥物治療或非甾體抗炎藥與LUFS的發(fā)生也有相關(guān)性[9]。臨床多認(rèn)為，LUFS的發(fā)生是內(nèi)分泌因素和機(jī)械性因素綜合作用的結(jié)果。西醫(yī)治療LUFS以個(gè)性化促排卵治療為主，氯米芬能促進(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘發(fā)排卵，同時(shí)在排卵前使用注射用絨促性素可誘使卵泡排出。而B超引導(dǎo)下卵泡穿刺和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)等輔助生殖技術(shù)在LUFS的治療中也占有重要地位[8]。但是輔助生殖技術(shù)費(fèi)用昂貴，且有OHSS等并發(fā)癥。

LUFS屬中醫(yī)學(xué)“不孕”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，凡生殖器官皆主于腎，若腎氣盛，胞絡(luò)通，則精卵消長(zhǎng)出納有序。而經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與女子月經(jīng)、孕育等生理活動(dòng)密切相關(guān)，尤其是沖、任、督、帶四脈。沖任流通，督脈健固，帶脈約束，四脈各司其職，氣血暢達(dá)，是卵泡發(fā)育成熟、順利排出的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)提出“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸，女子月經(jīng)、妊娠均由腎氣盛、天癸至、沖任通盛共同作用于胞宮而實(shí)現(xiàn)。目前認(rèn)為，LUFS的發(fā)病關(guān)鍵在于腎等臟腑功能失常，沖任經(jīng)絡(luò)氣血失和，胞絡(luò)瘀閉，而使胞宮不能瀉卵而藏胚[10]。對(duì)LUFS的治療以補(bǔ)腎助孕為基礎(chǔ)，以通胞絡(luò)、促排卵為要義。口服中藥根據(jù)調(diào)周療法分為經(jīng)前期和經(jīng)后期分別給藥。經(jīng)后期常腎陰氣血不足，在補(bǔ)益腎氣的同時(shí)需著重補(bǔ)腎填精。經(jīng)后方中菟絲子滋補(bǔ)肝腎，平補(bǔ)陰陽，能守能走，補(bǔ)而不滯；桑寄生補(bǔ)肝腎，養(yǎng)血而固沖任；熟地黃、女貞子填精益髓而甘平質(zhì)潤(rùn)，滋腎水，益真陰；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；丹參活血祛瘀；枳殼理氣寬中；皂角刺“銳利直達(dá)病所”；砂仁理氣溫中和胃，防止滋補(bǔ)腎陰之藥滋膩礙胃。諸藥相合，共奏補(bǔ)腎填精、活血通絡(luò)之功。經(jīng)前期腎陽漸升，為胚胎發(fā)育提供動(dòng)力，故予補(bǔ)腎健脾益氣以提高黃體功能，促進(jìn)孕卵著床。經(jīng)前方中巴戟天補(bǔ)腎陽；覆盆子為滋養(yǎng)真陰之藥，能收攝陰氣以生腎精，功能益腎固精，兩藥相合，補(bǔ)益腎中陰陽；紫石英溫腎助陽，溫宮散寒；淫羊藿補(bǔ)腎壯元陽；菟絲子滋補(bǔ)肝腎，平補(bǔ)陰陽，補(bǔ)而不滯；熟地黃填精益髓而甘平質(zhì)潤(rùn)；續(xù)斷補(bǔ)肝腎，調(diào)血脈；山藥補(bǔ)脾腎，黨參健脾益氣生津，白術(shù)健脾益氣燥濕安胎，三藥相合，在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上同時(shí)補(bǔ)脾，以后天養(yǎng)先天，同時(shí)白術(shù)安胎，亦可促進(jìn)孕卵著床。諸藥相合，共奏補(bǔ)腎健脾、溫陽助孕之功。此外，應(yīng)用補(bǔ)腎調(diào)周中藥的同時(shí)，聯(lián)合以補(bǔ)腎活血、調(diào)理沖任為治療大法的針刺治療。本研究主穴三陰交為足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)交會(huì)穴，可調(diào)補(bǔ)肝脾腎，活血補(bǔ)血；關(guān)元穴屬任脈，有補(bǔ)腎培元、溫陽固脫之功。兩穴相配，可培補(bǔ)元?dú)?，調(diào)暢氣血。配穴取中極、子宮，中極為足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)與任脈之會(huì)穴，補(bǔ)益腎氣；子宮為經(jīng)外奇穴，可理氣和血調(diào)經(jīng)。諸穴相配，共奏培補(bǔ)元?dú)?、調(diào)暢沖任之功。針?biāo)幭嗪?，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)，通絡(luò)助孕，療效更佳。

本研究結(jié)果顯示，治療后，針?biāo)幗Y(jié)合組總排卵率高于中藥組、西藥組(P<0.05)。針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組中醫(yī)證候評(píng)分改善情況優(yōu)于西藥組(P<0.05)。提示針刺聯(lián)合補(bǔ)腎調(diào)周中藥治療LUFS，對(duì)卵泡的正常發(fā)育及排出均有明顯的促進(jìn)作用，考慮與針刺穴位激發(fā)經(jīng)絡(luò)氣血，使胞脈氣血暢達(dá)有關(guān)。有研究顯示，在雌激素干預(yù)后，同時(shí)施加排卵期針刺治療，能誘導(dǎo)黃體生成激素(LH)峰出現(xiàn)，誘導(dǎo)排卵[11]。針刺可改善卵巢動(dòng)脈血流灌注，使卵巢動(dòng)脈擴(kuò)張，提高舒張期流速，進(jìn)一步使卵巢血流阻力下降，血流量升高，促使卵泡破裂排出[12]。而補(bǔ)腎調(diào)周中藥根據(jù)月經(jīng)期人體陰陽消長(zhǎng)變化，在經(jīng)后期補(bǔ)腎填精，活血通絡(luò)，在經(jīng)前期補(bǔ)腎健脾，溫陽助孕，補(bǔ)腎之法貫穿始終，改善患者腎虛證候[13]。

子宮內(nèi)膜容受性反映了胚胎黏附、穿破、植入子宮內(nèi)膜的狀態(tài)，而子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜的血流是反映子宮內(nèi)膜容受性的最直觀指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分及子宮內(nèi)膜血流PI、RI改善均優(yōu)于西藥組(P<0.05)，且針?biāo)幗Y(jié)合組子宮內(nèi)膜血流PI、RI改善均優(yōu)于中藥組(P<0.05)。研究認(rèn)為，補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血活血對(duì)改善子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)鍵作用，其中補(bǔ)腎類中藥可以增加子宮內(nèi)膜血液供給，提高內(nèi)膜中糖蛋白及脂類物質(zhì)含量，進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜的營(yíng)養(yǎng)；益氣養(yǎng)血滋陰類中藥可以提高內(nèi)膜中雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)的表達(dá)；活血類中藥能改善子宮內(nèi)膜局部微循環(huán)[15-17]。而子宮內(nèi)膜的發(fā)育、分化、孕卵的植入均受血管生成的影響。對(duì)LUFS的治療應(yīng)分期論治與辨證論治相結(jié)合，經(jīng)后期更要顧護(hù)陽氣，溫煦胞宮，促進(jìn)卵泡正常發(fā)育[17]。而針刺對(duì)胞脈氣血的調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)腎中藥對(duì)生殖之精的補(bǔ)益作用，明顯提高了子宮內(nèi)膜超聲評(píng)分，對(duì)改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)孕卵著床發(fā)揮積極作用[18]。

綜上所述，排卵期針刺聯(lián)合補(bǔ)腎調(diào)周中藥治療LUFS，可明顯提高LUFS患者排卵率，改善患者中醫(yī)證候，提高子宮內(nèi)膜容受性，有助于促進(jìn)孕卵著床?？梢?，排卵期針刺聯(lián)合補(bǔ)腎調(diào)周中藥治療LUFS療效好，經(jīng)濟(jì)方便，患者無痛苦，依從性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。