劉 亭,姬衛(wèi)東,楊青松
(商丘市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科, 河南 商丘 476100)
研究顯示,急性腦卒中患者腦組織缺血性損傷具有非常復(fù)雜的病理過程,主要由腦組織能量的代謝紊亂、氧化應(yīng)激性損傷、興奮性的氨基酸中毒、炎癥反應(yīng)以及其他多種應(yīng)激因素共同作用導(dǎo)致[1-2]。核因子-E2相關(guān)因子2為核心的 Keap1-Nrf2/ARE(Nrf2)氧化應(yīng)激信號(hào)通路對(duì)多數(shù)下游因子具有調(diào)控作用,如胱甘肽的過氧化物酶(GSH-Px)、血紅素的氧合酶-1(HO-1)、醌氧化還原酶(NQO1)等,同時(shí)還具有抗細(xì)胞凋亡、抗炎癥損傷、減輕鈣離子的超載、抗氧化應(yīng)激等多種作用,可幫助機(jī)體維持腦組織、腦細(xì)胞的氧化還原反應(yīng)[3-4]。目前臨床上對(duì)于腦蛋白水解物在急性腦卒中Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路中的影響研究較少,該通路的抗氧化應(yīng)激機(jī)制也成為臨床研究的重要方向[5-6]。本研究旨在探討腦蛋白水解物治療急性腦卒中抗氧化應(yīng)激的效果,為腦蛋白水解物對(duì)急性腦卒中的影響機(jī)制提供理論依據(jù)。
1.1病例選擇 選取我院2017年10月至2020年10月收治的急性腦卒中患者195例,采用單雙數(shù)標(biāo)記法將患者分為研究組(n=98)與對(duì)照組(n=97)。研究組,男51例,女47例,年齡58~75歲,平均(67.18±4.24)歲,卒中部位前循環(huán)52例,后循環(huán)46例,病情輕度29例,中度47例,重度22例;對(duì)照組,男48例,女49例,年齡56~73歲,平均(66.21±4.37)歲,卒中部位前循環(huán)45例,后循環(huán)52例,病情輕度24例,中度50例,重度23例;兩組性別、年齡、卒中部位、病情程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次試驗(yàn)已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)實(shí)施,所有患者皆簽署知情同意書自愿參與本次試驗(yàn)。
1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):自發(fā)病到入院時(shí)間為72小時(shí)以內(nèi)者;經(jīng)頭部CT或者頭部MRI確診者;與《中國(guó)診治急性腦卒中指南》中對(duì)急性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者。
排除標(biāo)準(zhǔn):合并有循環(huán)系統(tǒng)疾患;伴隨或可能有出血傾向者;伴隨血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾患;合并肝腎系統(tǒng)疾患;過敏體質(zhì);惡性腫瘤;發(fā)病前2周予以手術(shù)治療者;對(duì)本研究中的藥物可能存在禁忌證。
1.3治療方法 在確?;颊呱w征平穩(wěn),血壓血糖控制良好的情況下,給予對(duì)照組吸氧及維持水、電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)性治療,并參照患者當(dāng)前病程予改善腦循環(huán)、改善腦功能、抗血小板聚集等常規(guī)藥物治療。研究組基于對(duì)照組方案,加用腦蛋白水解物(四川康特能藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H51023473)治療。用法:腦蛋白水解物20 ml加入到生理鹽水250 ml中靜滴,1~2 h滴完,1次/d。兩組均治療14 d。
1.4觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)
1.4.1臨床療效 觀察對(duì)比兩組治療前后國(guó)立美國(guó)衛(wèi)研院卒中量表(NIHSS)評(píng)分及日常生活活動(dòng)能力(Barthel)指數(shù)的改變情況。
1.4.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察對(duì)比兩組治療前后血清炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-19(IL-19)水平的改變情況。觀察對(duì)比兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)血清歧化酶-超氧化物(SOD)、丙二醛(MDA)水平的改變情況。觀察對(duì)比兩組治療前后血管內(nèi)皮功能血清脂聯(lián)素(APN)、血管性因子-假血友病(vWF)的改變情況。觀察對(duì)比兩組治療前后 Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路 Keap1、NQO1、ARE、Nrf2蛋白表達(dá)的改變情況。
1.4.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)新版《中國(guó)急性腦卒中診療指南》對(duì)療效進(jìn)行判定,病情基本控制:NIHSS 評(píng)分下降程度>90%;顯效:NIHSS評(píng)分下降程度>45%~<90%;有效:NIHSS 評(píng)分下降程度>18%~<45%;無(wú)效:NIHSS評(píng)分下降程度<17%??傆行?(有效+顯效+基本控制)/總例數(shù)×100%。
2.1兩組療效比較 研究組總有效率達(dá)到91.84%,對(duì)照組總有效率60.82%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。
表1 兩組療效比較[例(%)]
2.2兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 研究組治療前NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低,且研究組治療后NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組治療后Barthel指數(shù)均較前顯著升高,且研究組治療后Barthel指數(shù)顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。
表2 兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較分)
2.3兩組TNF-α、IL-8、IL-19水平比較 研究組治療前血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-19水平與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-19水平均較治療前顯著降低,且研究組治療后血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-19水平顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表3。
表3 兩組血清TNF-α、IL-8、IL-19水平比較
2.4兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)血清SOD、MDA水平比較 研究組治療前血清SOD、MDA水平與對(duì)照組對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清 SOD均顯著升高,血清MDA均顯著降低,研究組治療后血清 SOD顯著高于對(duì)照組,MDA顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。
表4 兩組血清SOD、MDA水平比較
2.5兩組血管內(nèi)皮功能血清APN、vWF水平比較 兩組治療前血清APN、vWF相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清APN均較前顯著升高,血清vWF均較前顯著降低,研究組治療后血清APN顯著高于對(duì)照組,血清vWF顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表5。
表5 兩組血清APN、vWF水平比較
2.6兩組Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路蛋白表達(dá) 兩組治療前Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路 Keap1、NQO1、ARE、Nrf2蛋白水平相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后Keap1水平均顯著降低,NQO1、ARE、Nrf2水平均顯著升高,且研究組治療后Keap1水平顯著低于對(duì)照組,NQO1、ARE、Nrf2水平顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表6。
表6 兩組Nrf2通路蛋白水平比較
近些年,伴隨我國(guó)老齡化加劇,人口結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化,急性腦卒中的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[7]。研究顯示,急性腦卒中屬于臨床常見的卒中類型,大約為所有腦卒中的70.0%,發(fā)病后的患者腦組織內(nèi)出現(xiàn)缺血性損傷,危及患者生命[8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,以Nrf2為核心的 Keap1-Nrf2/ARE氧化應(yīng)激信號(hào)通路,對(duì)抗炎癥損傷、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡以及鈣離子超載的減輕均具有調(diào)控作用,且對(duì)維持急性腦卒中患者腦細(xì)胞、腦組織氧化還原穩(wěn)定狀態(tài)均有重要的臨床價(jià)值[9-10]。
急性腦卒中治療主要以抑制血栓擴(kuò)展、縮小梗死面積、快速恢復(fù)缺血區(qū)域腦灌注、改善腦微循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、控制缺血再灌注損傷以及防治腦細(xì)胞凋亡為主[11]。在常規(guī)治療中,急性腦卒中引發(fā)的各種病理環(huán)節(jié)都需要先加強(qiáng)腦能量代謝的維持、缺血區(qū)域的腦血流加速恢復(fù),以及降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和神經(jīng)缺損的改善等[12-13]。在此基礎(chǔ)上,本研究輔以腦蛋白水解物治療急性腦卒中。結(jié)果顯示,對(duì)照組與研究組經(jīng)14 d治療后,NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.01),且研究組治療后NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。兩組治療后Barthel指數(shù)均較前顯著升高(P<0.01),且研究組治療后Barthel指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。說明急性腦卒中患者基礎(chǔ)治療與腦蛋白水解物聯(lián)用,能夠使患者的神經(jīng)功能及日常生活質(zhì)量、活動(dòng)能力得到顯著改善,治療效果切實(shí)提高。究其原因,腦蛋白水解物對(duì)抑制急性腦卒中血小板活化效果明顯,不僅能夠緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),減輕腦損傷,還能夠加速神經(jīng)功能的修復(fù),已被證實(shí)可作為腦血管疾病臨床治療的輔助藥物,符合治療原則[14-15]。
血清vWF、APN水平能夠反映急性腦卒中腦血管內(nèi)皮功能以及受損程度,急性腦卒中患者的動(dòng)脈硬化病理過程、血管內(nèi)皮病理過程,對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的血清指標(biāo)vWF、APN也具有一定程度的影響[16]。本研究結(jié)果中顯示,治療14 d,兩組血清APN均較前顯著升高(P<0.01),血清vWF均較前顯著降低(P<0.01),研究組治療后血清APN顯著高于對(duì)照組(P<0.01),血清vWF顯著低于對(duì)照組(P<0.01),說明基礎(chǔ)治療與腦蛋白水解物聯(lián)用能夠顯著改善急性腦卒中患者血清vWF、APN水平,在血清層面也對(duì)腦蛋白水解物的治療效果給予了進(jìn)一步的肯定[17]?;A(chǔ)治療的方向主要是血小板聚集的抑制、微血管痙攣的解除、血管內(nèi)皮的保護(hù)以及促進(jìn)血管生成、加速建立側(cè)支循環(huán)、改善再灌注、缺血性神經(jīng)元損傷的保護(hù)、抑制神經(jīng)元的凋亡等,而腦蛋白水解物的治療方向主要是腦組織的氧利用率增加、無(wú)氧代謝環(huán)境下腦組織三磷酸腺苷的生成增加、氧自由基的生成減少、腦內(nèi)有關(guān)激素的生成、腦內(nèi)興奮性物質(zhì)的平衡、腦內(nèi)的抑制性調(diào)節(jié)以及神經(jīng)功能的加速恢復(fù)[18]。從治療方法的影響機(jī)制上看,雖然基礎(chǔ)治療與腦蛋白水解物聯(lián)用的作用效果有所不同,但聯(lián)用治療下可相互補(bǔ)充、相互協(xié)同,對(duì)提高療效具有非常積極的臨床價(jià)值。
急性腦卒中病情發(fā)作期間,側(cè)支血液循環(huán)局部開放,已受損的腦組織形成缺血再灌注,引發(fā)自由基的大量釋放,進(jìn)而引發(fā)腦細(xì)胞膜出現(xiàn)脂質(zhì)的過氧化,形成微循環(huán)障礙,腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞,造成腦功能障礙。SOD屬于機(jī)體自由基清除劑,能夠抑制機(jī)體氧自由基對(duì)腦細(xì)胞的損傷,也可以降低缺血再灌注狀態(tài)下腦組織生成過氧化產(chǎn)物的數(shù)量,使大腦皮層的耐缺氧能力增加[19]。MDA屬于脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,對(duì)機(jī)體自由基水平有間接反應(yīng),能在一定程度上表明細(xì)胞受到自由基損傷而引起脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)[20]。此外,在Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路在急性腦卒中缺血再灌注及神經(jīng)損傷的機(jī)制研究中,下游因子的表達(dá)被Nrf2通路激活,發(fā)揮抗凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用。本研究結(jié)果表明,經(jīng)過14 d治療,研究組Nrf2通路Nrf2、ARE、NQO1蛋白表達(dá)水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)血清SOD水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.01),Nrf2通路Keap 1蛋白表達(dá)水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)血清MDA水平、血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-19水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.01),說明急性腦卒中患者基于常規(guī)治療與腦蛋白水解物聯(lián)用,能夠有效提高患者氧化應(yīng)激指標(biāo)血清SOD水平,降低患者氧化應(yīng)激指標(biāo)血清MDA水平、血清炎性因子TNF-α、IL-8、IL-19水平,調(diào)節(jié)Nrf2通路,并對(duì)氧化應(yīng)激形成有效抑制,對(duì)治療急性腦卒中具有非常積極的臨床意義。
究其原因,基礎(chǔ)治療加強(qiáng)了自由基的清除,同時(shí)也抑制了自由基的產(chǎn)生,從而降低腦組織損傷引起的炎性反應(yīng)。同時(shí),腦蛋白水解物聯(lián)用治療通過對(duì)Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路相關(guān)蛋白的調(diào)控,發(fā)揮鈣離子的拮抗功能,使鈣離子內(nèi)流得到有效抑制,減少氧自由基生成,進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),減輕急性腦卒中炎癥反應(yīng)。
綜上所述,急性腦卒中患者應(yīng)用腦蛋白水解物治療,可以有效調(diào)節(jié)Nrf2氧化應(yīng)激信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平,進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能,降低炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量,值得在相關(guān)臨床治療中推廣。