沈 琰, 黃詩(shī)純, 陳 怡, 詹 明

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 浙江 寧波 315000; 2.寧波市第一醫(yī)院 腎內(nèi)科, 浙江 寧波 315000)

近年來隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，2015年全球糖尿病患病率為8.8%，預(yù)計(jì)2040年將增加到10.4%，患病人數(shù)約6.42億[1]。最終約30%～40%的糖尿病患者將發(fā)生糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)，DN以持續(xù)蛋白尿、腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降為臨床特征，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[2]。DN患者由于病程長(zhǎng)、負(fù)擔(dān)重，須嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂等以延緩病情惡化，一旦進(jìn)展至終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)需接受長(zhǎng)期的腎臟替代治療，并發(fā)癥的增多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的加重，導(dǎo)致部分患者易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)面心理[3]。而抑郁、焦慮等心理疾病會(huì)影響DN患者腎臟代謝調(diào)控，導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂，加劇病情惡化[4]。DN與焦慮、抑郁相互作用、相互影響，形成一個(gè)惡性循環(huán)。

1 流行病學(xué)資料

焦慮和抑郁是我國(guó)綜合醫(yī)院常見的心理問題，兩者往往同時(shí)存在[5]。研究提示大部分慢性軀體疾病患者存在不同程度的負(fù)面心理，包括高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)等[6-7]。由于不同研究的評(píng)估方式和研究對(duì)象不盡相同，糖尿病及其并發(fā)癥患者的焦慮、抑郁患病率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均處于較高水平。

Rees等[8]調(diào)查糖尿病患者519例, 采用醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)評(píng)估焦慮、抑郁水平，結(jié)果顯示糖尿病患者中焦慮發(fā)生率為15.4%；抑郁發(fā)生率為22.7%。Khaledi等[9]納入了248項(xiàng)研究(共8 300萬(wàn)受試者)進(jìn)行薈萃分析，糖尿病患者抑郁的平均患病率為28%，其中歐洲和非洲的患病率較低(分別為24%和27%)，亞洲的患病率最高(32%)。此外，Pan等[10]研究糖尿病患者微血管并發(fā)癥與抑郁的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，DN患者抑郁發(fā)生率和評(píng)分顯著高于非DN患者。有研究報(bào)道，與無腎臟相關(guān)并發(fā)癥的糖尿病患者比較，DN患者抑郁患病率增加了3.2倍[11]。

DN是CKD的一個(gè)主要類型，近年來已升至我國(guó)CKD的首位病因[12]。隨著DN的進(jìn)展，腎功能損害程度不斷加重，最終將發(fā)展至ESRD[2]。Mosleh等[13]使用HADS對(duì)血液透析患者進(jìn)行焦慮和抑郁評(píng)估，發(fā)現(xiàn)19.7%血液透析患者有焦慮癥狀，24.6%有抑郁癥狀。Chan等[14]研究提示，腹膜透析患者焦慮和抑郁的患病率分別為35.6%，48.5%。長(zhǎng)時(shí)間的血液透析和腹膜透析均會(huì)導(dǎo)致ESRD患者易出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良心理[15]。DN與焦慮、抑郁具有顯著相關(guān)性，但目前關(guān)于DN患者焦慮、抑郁患病率的可靠數(shù)據(jù)，仍需多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 DN并發(fā)焦慮、抑郁的臨床特征及危險(xiǎn)因素

2.1DN并發(fā)焦慮、抑郁的臨床特征 DN為慢性代謝性疾病，病程遷延不愈，患者在治療時(shí)可產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，了解患者診療期間心理狀況特點(diǎn)，可為醫(yī)護(hù)人員為患者進(jìn)行心理干預(yù)提供依據(jù)。DN患者確診初期，可能由于缺乏對(duì)疾病的正確認(rèn)識(shí)和患病后生活方式的改變，易焦慮、煩躁，常表現(xiàn)為易激惹、易怒、恐懼、緊張不安，出現(xiàn)注意力不集中、睡眠障礙[16]。面對(duì)病情遷延不愈的困擾，患者可能對(duì)長(zhǎng)期以來的治療方式喪失信心，可出現(xiàn)抑郁、悲觀心境，表現(xiàn)為食欲、性欲下降, 社交退縮, 自我價(jià)值貶低、自責(zé)無用感，部分嚴(yán)重者放棄治療甚至萌生自殺之念[17]。當(dāng)DN發(fā)展為ESRD時(shí)，毒素潴留引起多系統(tǒng)臟器功能異常，患者可出現(xiàn)乏力疲勞、反應(yīng)遲鈍及飲食、睡眠改變，這些表現(xiàn)與焦慮、抑郁引起的軀體癥狀相似，常常掩蓋患者的情緒障礙，易造成漏診、誤診[18]。因此，腎內(nèi)科醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提高對(duì)DN患者焦慮、抑郁情緒的識(shí)別能力, 加強(qiáng)心理學(xué)知識(shí)的學(xué)習(xí), 必要時(shí)請(qǐng)精神心理科醫(yī)生會(huì)診，為制定合理的干預(yù)方案提供理論依據(jù)，從而有利于患者的康復(fù)和預(yù)后[5]。

2.2DN并發(fā)焦慮、抑郁的危險(xiǎn)因素 近期一系列研究均證實(shí)某些危險(xiǎn)因素與DN患者發(fā)生焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高相關(guān)，這些危險(xiǎn)因素包括社會(huì)人口學(xué)因素(性別、教育程度等)、疾病病程進(jìn)展和部分臨床生化指標(biāo)[糖化血紅蛋白(HbA1c)、血紅蛋白]等[11, 13, 18-21]。密切關(guān)注患者焦慮、抑郁的危險(xiǎn)因素，有利于醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)不良心理狀態(tài)。

2.2.1社會(huì)人口學(xué)因素 性別被證實(shí)是DN患者發(fā)生焦慮、抑郁的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，女性患者焦慮、抑郁的水平明顯高于男性[13]。原因可能是女性需經(jīng)歷月經(jīng)或妊娠，其體內(nèi)雌激素水平變化可能與抑郁狀態(tài)存在著相關(guān)性；尤其是長(zhǎng)期脫離工作的家庭主婦，缺乏社交、自信，對(duì)外界事物更加敏感，從而增加焦慮、抑郁的發(fā)生率[11]。其次，教育程度與患者焦慮、抑郁的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但相關(guān)研究結(jié)論尚有爭(zhēng)議。例如，我國(guó)一項(xiàng)CKD患者的多中心研究結(jié)果顯示，教育程度較高者更易出現(xiàn)抑郁心理，其原因可能為此類患者可通過網(wǎng)絡(luò)、書籍等多個(gè)途徑獲取疾病的相關(guān)知識(shí)，從而過度擔(dān)憂CKD相關(guān)并發(fā)癥和治療期間可能發(fā)生的各類問題[18]。但與之相反，有研究提示教育程度越低的CKD患者，由于對(duì)自身病情及診治知識(shí)的匱乏，在反復(fù)發(fā)作與漫長(zhǎng)的治療中身心俱疲，由此易產(chǎn)生焦慮或抑郁心理[19]。

2.2.2疾病病程 近期研究指出DN患者病程的進(jìn)展與焦慮、抑郁相關(guān)，隨著病情進(jìn)展加重，患者抑郁的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度也呈遞增趨勢(shì)；此外，相比ESRD接受血液凈化治療的患者，腎移植患者在一定程度上抑郁風(fēng)險(xiǎn)較低，可能與腎移植后患者生活質(zhì)量提高、預(yù)期壽命延長(zhǎng)相關(guān)[20]。

2.2.3臨床生化指標(biāo) HbA1c作為血糖管理的重要評(píng)估指標(biāo)，最近的一項(xiàng)臨床研究表明，血糖控制較差(HbA1c>7.5%)、空腹血糖水平升高的糖尿病患者出現(xiàn)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。有研究表明，CKD患者血紅蛋白含量與焦慮、抑郁程度呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)[21]。腎臟功能受損患者易出現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素分泌減少，常伴發(fā)不同程度的貧血，血紅蛋白含量降低可能代償增加大腦海馬區(qū)等腦血流量，但這無法完全代償貧血導(dǎo)致的腦組織功能受損，致使情緒調(diào)節(jié)通路障礙[22]。蛋白尿和估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)是DN患者腎臟損傷的重要標(biāo)志, 近期研究表明，DN患者蛋白尿及eGFR與抑郁發(fā)生顯著相關(guān)，其中利用ROC曲線比較蛋白尿水平和eGFR對(duì)DN患者抑郁發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)蛋白尿水平較eGFR更可靠地評(píng)價(jià)患者抑郁嚴(yán)重程度并預(yù)測(cè)抑郁發(fā)生, 這可能與大量蛋白尿患者白蛋白水平低、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、免疫力低下, 增加了不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20]。

3 焦慮、抑郁對(duì)DN病程進(jìn)展和預(yù)后的影響

DN患者需長(zhǎng)期用藥控制血糖，共患焦慮、抑郁增加了服藥種類，從而降低治療依從性，導(dǎo)致血糖控制不佳、病程遷延[4]。Sun等[19]研究發(fā)現(xiàn), 與心理健康者比較，糖尿病伴發(fā)焦慮和(或)抑郁癥狀的患者血糖控制不良(HbA1c>7%)的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.67倍。另一項(xiàng)前瞻性研究提示，相比CKD患者，CKD并發(fā)抑郁的患者心血管疾病患病率更高[23]，其中潛在機(jī)制可能與抑郁患者下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸激活和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)，包括血小板異常、內(nèi)皮功能損傷和機(jī)體釋放促炎因子致使心血管疾病惡化；同時(shí)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 通過誘導(dǎo)炎癥及細(xì)胞凋亡，直接導(dǎo)致腎小球和腎小管病變[24-25]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明, 與單純CKD患者相比，有抑郁癥狀的CKD患者血清肌酐含量較高、eGFR水平較低，且抑郁加速CKD進(jìn)展至ESRD[18]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不良情緒可引起CKD患者內(nèi)環(huán)境紊亂，破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)，影響免疫機(jī)制調(diào)節(jié)，對(duì)腎功能的惡化起到催化作用；焦慮、抑郁的存在可能與不良生活習(xí)慣增加相關(guān)，如缺乏體育活動(dòng)、飲食不當(dāng)?shù)龋赡芤馉I(yíng)養(yǎng)不良、白蛋白的下降，并導(dǎo)致不良治療效果[26]。

大量研究證實(shí)焦慮、抑郁與腎臟病患者血液凈化治療、死亡、再住院等不良預(yù)后密切相關(guān)[23, 27-28]。一項(xiàng)評(píng)估焦慮、抑郁與CKD不良預(yù)后的研究提示，抑郁患者血液凈化治療或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了110%，焦慮患者血液凈化治療或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了60%[23]。近期Deschênes等[27]探討了老年糖尿病患者的心理社會(huì)因素與其再入院的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)44%患者在出院后3個(gè)月內(nèi)因糖尿病或DN等并發(fā)癥需再次入院；其中此類患者焦慮、抑郁評(píng)分均高于未再入院者，提示焦慮、抑郁是造成患者再入院的危險(xiǎn)因素。Chan等[14]研究指出ESRD接受腹膜透析患者焦慮、抑郁組腹膜炎的發(fā)生率更高，是非焦慮、抑郁組的4.3倍(0.56次/年vs0.12次/年)。DN患者并發(fā)焦慮、抑郁，給患者的身心帶來了巨大傷害，對(duì)患者預(yù)后有多種不利影響，造成病程纏綿、病情加重[9]。因此，正確認(rèn)知DN與焦慮、抑郁的相關(guān)性對(duì)治療具有重要的輔助作用。

心理應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，可能誘發(fā)或加重DN患者內(nèi)分泌及代謝功能紊亂，加速腎功能惡化。當(dāng)機(jī)體受到焦慮、抑郁等心理刺激后，神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)過大腦皮層和邊緣系統(tǒng)到達(dá)下丘腦，激活HPA軸[29]。此時(shí)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素和醛固酮增加，糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血糖升高、加重胰島素抵抗，引起糖、蛋白質(zhì)代謝失調(diào)；醛固酮?jiǎng)t增加腎臟對(duì)水、鈉的重吸收, 導(dǎo)致水鈉潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂, 誘發(fā)或加重大量毒性代謝產(chǎn)物在血液循環(huán)中蓄積, 可能致使腎功能減退或喪失[30]。心理應(yīng)激或情緒變化也可能引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，腎上腺髓質(zhì)釋放大量去甲腎上腺素和腎上腺素，造成腎臟內(nèi)血管收縮，腎血流量下降, 同時(shí)引起血管加壓素分泌增加，導(dǎo)致尿量減少[16]。這些變化使DN患者病情進(jìn)一步惡化，心身癥狀加重，最終發(fā)展為ESRD。

4 DN并發(fā)焦慮、抑郁的治療進(jìn)展

4.1藥物治療 在臨床治療方面，應(yīng)注意患者生理功能的調(diào)節(jié)，當(dāng)DN患者表現(xiàn)出比較嚴(yán)重的焦慮、抑郁，可適當(dāng)使用抗焦慮、抑郁藥物。目前焦慮、抑郁治療藥物種類繁多，包括單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑[29]。SSRIs目前在臨床上廣泛應(yīng)用, 如帕羅西汀、氟西汀、艾斯西酞普蘭、舍曲林、奧氮平等[31]。SSRIs通過抑制神經(jīng)前膜對(duì)5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再攝取，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙中5-HT的濃度，從而改善情緒，其特點(diǎn)是對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)或受體無明顯影響，比較安全、不良反應(yīng)輕微[31]。Zahed等[32]研究合并抑郁的腹膜透析患者35例應(yīng)用舍曲林治療12周患者抑郁癥狀較前顯著改善，血清炎癥因子水平下降，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且安全性及有效性得到明確證實(shí)。Yuan等[33]通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氟西汀可調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，顯著改善糖尿病小鼠焦慮狀態(tài)及認(rèn)知功能。糖尿病共病焦慮、抑郁的患者經(jīng)過二甲雙胍治療后，不僅血糖水平得到有效控制，且焦慮、抑郁癥狀也有所改善，因此二甲雙胍在情緒障礙治療中有潛在的新用途, 減少了糖尿病合并焦慮、抑郁患者抗精神類藥物劑量[34]。DN患者病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜，臨床治療方面應(yīng)注意患者生理功能的調(diào)節(jié)和糾正，根據(jù)患者的實(shí)際情況權(quán)衡利弊、合理選擇藥物, 并為心理治療創(chuàng)造條件。

藥物治療雖然取得一定效果，但目前多數(shù)抗焦慮、抑郁藥物治療的臨床試驗(yàn)將DN、CKD及血液凈化患者排除在外，故近年來針對(duì)此類患者藥物治療有效性的臨床研究較為有限。腎功能損傷會(huì)影響部分抗焦慮、抑郁藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，抗抑郁藥物由于血漿蛋白結(jié)合率高，經(jīng)肝臟代謝、腎臟排泄，腎小球?yàn)V過率降低者代謝產(chǎn)物易在體內(nèi)積聚，難以通過血液凈化清除，腎功能異常者服藥的最佳劑量及安全性尚缺乏定論[35]。在未來的研究中，仍需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)不同藥物治療方式的療效，為DN合并焦慮、抑郁患者的臨床治療提供更有效的方案。

4.2非藥物干預(yù) 由于藥物治療的局限性，積極探索可廣泛應(yīng)用、不良反應(yīng)小的非藥物療法干預(yù)DN患者的焦慮、抑郁狀態(tài)十分必要。目前常見的非藥物干預(yù)方式包括行為認(rèn)知療法(cognitive behavioural therapy, CBT)、正念療法、運(yùn)動(dòng)療法等[36]。CBT是一門通過情緒疏導(dǎo)、干預(yù)認(rèn)知功能和行為活動(dòng)，促使患者心理康復(fù)的心理治療技術(shù)；該療法因具有不良反應(yīng)少、療效持久的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于治療焦慮和抑郁[37]。Valsaraj等[38]以血液透析患者為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)組實(shí)施為期6個(gè)月CBT治療，通過一對(duì)一矯正患者的錯(cuò)誤認(rèn)知、不良行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組焦慮、抑郁評(píng)分較對(duì)照組顯著降低；臨床上可根據(jù)患者知識(shí)背景，講解DN相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)，矯正患者不合理的信念及思維方法，幫助患者理性地思考，從而改善患者不良情緒。Chan等[39]研究CKD血液透析患者20例，發(fā)現(xiàn)基于互聯(lián)網(wǎng)的行為認(rèn)知療法(internet-based cognitive behavioural therapy, ICBT)可顯著改善焦慮、抑郁情緒，提高患者生活質(zhì)量。隨著互聯(lián)網(wǎng)的普及，未來臨床工作中應(yīng)充分利用遠(yuǎn)程醫(yī)療等技術(shù)，推廣網(wǎng)絡(luò)溝通方式，為患者提供更便捷的醫(yī)療服務(wù)，并進(jìn)一步探討ICBT干預(yù)DN患者負(fù)面情緒的療效。正念療法等干預(yù)訓(xùn)練能有效調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，Armani等[40]對(duì)2型糖尿病患者60例進(jìn)行正念減壓干預(yù)后，焦慮、抑郁情緒顯著緩解，血糖得到有效控制。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉也可以降低早期CKD患者抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)適量運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)患者胰島素分泌和增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而更好地控制血糖。此外，患者在愉悅放松的環(huán)境下進(jìn)行體育鍛煉，遵循“循序漸進(jìn)，量力而行”的原則更能達(dá)到預(yù)期治療效果[41]。不同的治療方式在一定程度上能改善DN患者的焦慮、抑郁狀態(tài)，臨床實(shí)踐中醫(yī)護(hù)人員可根據(jù)患者病情，將不同治療方式有機(jī)結(jié)合，指導(dǎo)患者應(yīng)用健康的行為方式去生活，促進(jìn)患者身心康復(fù)[36]。

5 小結(jié)

隨著傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)模式逐漸向生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，臨床醫(yī)生應(yīng)重視焦慮和抑郁心理因素對(duì)DN的影響，密切關(guān)注患者發(fā)生焦慮、抑郁的危險(xiǎn)因素，以實(shí)現(xiàn)盡早發(fā)現(xiàn)和有效干預(yù)。本文綜述了近5年來DN患者并發(fā)抑郁、焦慮的流行病學(xué)研究，分析臨床特征、危險(xiǎn)因素、不良預(yù)后、病理生理機(jī)制以及治療等方面的新進(jìn)展，旨在為臨床工作者提供更科學(xué)、合理的理論指導(dǎo)。基于這些更新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，在改善DN患者血糖、血脂和腎功能等生化指標(biāo)的同時(shí)，積極有效干預(yù)負(fù)面不良情緒，進(jìn)行身心同治，提高患者生活質(zhì)量、改善長(zhǎng)期預(yù)后，是今后DN患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療的重要內(nèi)容。