安勤燕,姜 蓉,康 彬,杜 明,周仁明,趙洪娟,段 煒,盧 飛,劉錦銘
(1.上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院 呼吸內科, 上海 201610;2.同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院 肺循環(huán)科,上海 200433)
肺動脈高壓(PAH)是以肺血管阻力進行性升高為典型特征的慢性疾病,特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)病因尚未完全明確,預后較差,可引起右心衰甚至死亡[1-2]。尋找準確反映IPAH病情及預后的敏感標志物,對于其早期診治具有重要意義。血管內皮受損、血管重構是IPAN的主要病理基礎。近年研究發(fā)現(xiàn),紅細胞分布寬度(RDW)是心血管不良事件的主要影響因素[3]。N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前最重要的心臟功能生化指標,大內皮素-1(BigET-1)主要來源于內皮細胞,具有促進血管收縮作用,二者均與血管內皮功能紊亂有關[4-5]。高遷移率組蛋白B1(HMGB1)可介導平滑肌細胞及內皮細胞的活化、增殖與遷移過程,在血管再生與組織重構中發(fā)揮重要作用[6]。但關于IPAN患者HMGB1水平的變化還較少研究涉及。本研究檢測IPAN患者上述多項指標,探討其作為IPAN病情與療效指標的價值。
1.1研究對象 選擇我院2017年11月至2020年10月收治的IPAH患者,納入標準:(1)符合《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》關于IPAN的診斷標準[7],均經右心導管檢查確診;(2)血管擴張試驗陰性。排除標準:(1)合并嚴重肝腎功能不全;(2)合并惡性腫瘤。共納入IPAH患者80例為觀察組,男32例,女48例;年齡20歲~70歲;病程1~30年。另選取同期在我院體檢的健康人80例為對照組,男34例,女46例,均無器質性心臟疾病、肺部疾病,血糖、血脂、肝腎功能等指標完全正常。所有入選者均簽署知情同意書,自愿參加研究。
1.2方法
1.2.1實驗室指標 采集空腹靜脈血,行血常規(guī)檢查,記錄RDW數據;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測NT-proBNP、BigET-1、HMGB1水平。
1.2.2超聲心動圖檢查 記錄右心室舒張末期內徑(RVEDD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)。
1.2.3右心導管檢查 所有IPAH患者均行右心導管檢查,記錄血流動力學數據,包括肺動脈平均壓(PAMP)、右心房平均壓(mRAP)、肺血管阻力(PVR)、肺毛細血管楔壓(PCWP)、心臟指數(CI)。
2.1一般資料 兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組一般資料比較
2.2實驗室指標 觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組(P<0.05),見表2。
表2 兩組實驗室指標比較
2.3兩組超聲心動圖指標比較 觀察組LVEDD小于對照組,RVEDD大于對照組(P<0.05),見表3。
表3 兩組超聲心動圖檢查指標比較
2.4右心導管檢查指標 IPAH患者PAMP為(65.14±15.28) mmHg, mLAP為(10.05±5.89) mmHg,PVR為(1723.43±629.49) dyn·s/m5,PCWP為(9.52±4.85) mmHg,CI為(2.13±0.62) L/(min·m2)。
2.5IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標的相關性 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負相關,與RVEDD呈正相關,NT-proBNP、HMGB1均與PAMP、PVR呈正相關(P<0.05),見表4。
表4 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與臨床指標的相關性
RDW是反映機體中紅細胞體積差異的指標,RDW水平升高主要發(fā)生于紅細胞生成不足(鐵缺乏等)以及溶血等疾病,因此是臨床診斷貧血疾病的重要依據。近年多項研究表明,RDW與心功能密切相關,能夠預測心肌梗死、心力衰竭患者的預后[3];余洪等[8]研究報道,高水平的RDW是患者發(fā)生心血管不良事件的危險因素。國外研究還發(fā)現(xiàn),RDW水平能夠反映PAH的病情嚴重程度,并可預測患者治療預后[9]。人體內鐵離子是參與肺血管緊張度調節(jié)的重要因素,在IPAH以及家族性PAH患者普遍存在鐵缺乏狀態(tài),鐵狀態(tài)與患者的臨床癥狀、運動耐量以及治療預后密切相關[10]。IPAH患者RDW水平異常升高反映了其鐵缺乏﹑紅細胞生成異常的狀況,補鐵也為極具價值的潛在治療靶點。此外,有研究報道,心力衰竭患者RDW 水平異常升高與慢性炎癥反應﹑氧化應激、營養(yǎng)不良、無功能紅細胞生成﹑腎功能不全等有關[11],這提示RDW水平可能從多方面反映IPAH患者病情嚴重程度。
NT-proBNP主要由心室肌細胞分泌,當心功能不全時,NT-proBNP大量釋放進入循環(huán)系統(tǒng)。通過檢測血清NT-proBNP水平,可準確評估心力衰竭嚴重程度及預后[12]。ET-1主要由內皮細胞分泌,是血管活性肽,具有強烈的促血管收縮作用,還可導致血管壁增厚,參與心肌細胞增殖肥大、心肌纖維化以及心臟重構等過程[13]。健康人機體中大約50%的ET-1是通過肺組織代謝[14],已有多項研究表明,PAH患者血清ET-1水平升高[15-16]。BigET-1是ET-1的生物學前體,能夠準確反映ET-1 活性水平。已有研究表明,伴有PAH的心力衰竭患者NT-proBNP以及Big ET-1濃度升高,提示存在PAH時心臟與肺大血管的代償作用可刺激NT-proBNP以及Big ET-1大量釋放,導致其水平明顯升高[17]。
盡管目前關于IPAH的發(fā)病機制尚未完全闡明,但大多數研究者均認為炎癥介質在IPAH的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。動物實驗以及臨床研究也表明,炎癥反應是IPAH發(fā)生發(fā)展中的關鍵環(huán)節(jié)[18]。HMGB1是重要的細胞核內非組蛋白,可刺激巨噬細胞分泌白介素-6等多種炎癥介質,影響機體的炎癥水平[19];可與Toll樣受體4相結合,啟動核調節(jié)因子kB的激活過程,引起血管的炎癥性重構[20]。HMGB1與炎癥反應以及血管內皮功能紊亂有關,這可能是HMGB1參與IPAH發(fā)病的重要機制之一。動物實驗發(fā)現(xiàn),PAH小鼠血清、肺組織中HMGB1濃度均顯著升高,給予抗HMGB1抗體治療可降低右心室收縮壓,有效延緩動脈管壁增厚、右心室肥厚等病理改變進程,表明HMGB1可影響血流動力學指標,并且與血管與心臟重構有關[21]。
本研究結果顯示,觀察組RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于對照組,表明上述指標可能參與IPAH的發(fā)病過程,與既往研究一致。進一步的相關性分析顯示,RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1與LVEDD、LVEF、CI呈負相關,與RVEDD呈正相關,提示上述指標的增高均與IPAH患者右心室負荷增加、右心室明顯擴張、左心室縮小的病理改變有關,可作為評估IPAH患者心功能的參考指標。本研究還顯示,NT-proBNP、HMGB1還與PAMP、PVR呈正相關,進一步體現(xiàn)二者在評估IPAH病情方面的應用價值。但關于上述指標如何影響IPAH的病情發(fā)展與預后,還有待進一步深入探討。