葉挺 易賀慶 李林法*

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤［1］，以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）最為常見，包括甲狀腺乳頭狀癌與濾泡狀癌。手術(shù)切除、131I放射性治療及內(nèi)分泌抑制治療能夠顯著降低DTC 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，但仍有5%～30%的患者在復(fù)查隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［2］。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是甲狀腺組織合成分泌的標(biāo)志性功能蛋白，是判斷已清除殘留甲狀腺組織DTC 患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特異指標(biāo)，且敏感性高［3］，但Tg 的準(zhǔn)確性會受到抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）的干擾［4］。本文以TgAb 陽性DTC 患者作為研究對象，分析經(jīng)131I 治療后患者的TgAb 水平變化，探討其應(yīng)用于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2014 年1 月至2020 年1 月中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的TgAb陽性DTC患者158 例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均行甲狀腺全切或次全切除術(shù)，病理證實為DTC；131I 治療前，TgAb 陽性（≥115 IU/mL）；131I 治療后全身顯像（Rx-WBS）未見異常攝碘轉(zhuǎn)移灶；隨訪時間＞12 個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷隨訪資料不全者；131I 治療前影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者；131I 治療前TgAb＜115 IU/mL 者；合并其他腫瘤疾病DE 患者。其中，男17 例，女141 例；年齡16～71 歲，平均43.29 歲；甲狀腺乳頭狀癌157 例，甲狀腺濾泡癌1 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組 根據(jù)131I 治療后隨訪1 年時患者的TgAb 水平，將158 例DTC 患者分為TgAb 轉(zhuǎn)陰組（＜115 IU/mL）和未轉(zhuǎn)陰組（≥115 IU/mL），轉(zhuǎn)陰組78 例，未轉(zhuǎn)陰組80 例。依據(jù)TgAb 水平的變化將未轉(zhuǎn)陰組患者分為TgAb升高組（上升≥20%）、穩(wěn)定組（上升或下降＜20%）及下降組（下降≥20%）［5-6］。

1.3131I“清甲”治療 所有患者進(jìn)行低碘準(zhǔn)備：忌碘飲食，停用左旋甲狀腺素2～4 周。治療前進(jìn)行甲狀腺功能指標(biāo)、頸部超聲、胸部CT 及甲狀腺顯像等檢查，未發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。131I“清甲”治療劑量均采用100 mCi，于治療后第3～5 天行Rx-WBS 掃描未見轉(zhuǎn)移攝碘灶。出院后1 個月、3 個月、6 個月與12 個月門診復(fù)查隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) （1）血清Tg 和TgAb 水平：分別于131I治療前及131I 治療后1 個月、3 個月、6 個月、12 個月時采集患者空腹靜脈血3 mL，以2000 r/min 離心處理，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（羅氏，E602）檢測血清Tg 及TgAb 水平。（2）頸部超聲、胸部CT 等，懷疑復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時，予以穿刺活檢或行手術(shù)病理證實。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。確診轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者的血清TgAb水平變化情況應(yīng)用Mann-Whitney U秩和檢驗進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TgAb 轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組DTC 患者131I 治療后病灶轉(zhuǎn)移率比較 TgAb 轉(zhuǎn)陰組有3 例患者確診轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為3.85%（3/78）。TgAb 未轉(zhuǎn)陰組有16 例確診轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為20.00%（16/80）。兩組TgAb 陽性DTC 患者131I 治療后轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 TgAb轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組131I治療后病灶轉(zhuǎn)移率比較［n（%）］

2.2 TgAb 未轉(zhuǎn)陰患者不同TgAb 水平組的轉(zhuǎn)移率比較 TgAb 升高組與TgAb 穩(wěn)定組的轉(zhuǎn)移率相仿，且高于TgAb 下降組，但三組發(fā)生轉(zhuǎn)移的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 TgAb未轉(zhuǎn)陰患者不同TgAb水平組的轉(zhuǎn)移情況比較［n（%）］

2.3 確診轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者血清TgAb 水平的變化趨勢 確診轉(zhuǎn)移患者共19 例，血清TgAb 水平為20.9～3786.0 IU/mL，平均（802.1±929.7）IU/mL。未轉(zhuǎn)移患者共139 例，血清TgAb 水平為10.1～4000.0 IU/mL，平均（441.3±919.6）IU/mL。兩組患者的TgAb 水平變化比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=738.000，Z=-3.114，P=0.002）。未轉(zhuǎn)移患者的TgAb 水平在131I 治療后1 個月出現(xiàn)短暫上升，隨后明顯下降，并在隨訪12 個月時降到最低水平。確診轉(zhuǎn)移患者的TgAb 水平，雖然在131I治療后逐漸降低，但降低幅度小于未轉(zhuǎn)移患者，只有3例患者TgAb 水平降低至正常范圍，仍有16 例患者的TgAb 水平≥115 IU/mL 或較前明顯升高。見圖1。

圖1 確診轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者的TgAb水平變化趨勢圖

3 討論

在Tg 值偏低、甚至檢測不到的情況下，臨床多見TgAb 水平不降反升，因為TgAb 是針對Tg 產(chǎn)生的抑制性自身免疫性抗體，約7.5%～25%的DTC 患者會出現(xiàn)TgAb 陽性，此時Tg 準(zhǔn)確性受到影響，會導(dǎo)致假陰性。目前，大多數(shù)有關(guān)DTC 患者131I 療效及預(yù)后的研究均排除了TgAb 陽性的病例。VINCENZO 等［7］研究指出，DTC 患者清除殘留甲狀腺后，當(dāng)血清Tg 陰性而TgAb 陽性時，TgAb 水平變化可以預(yù)測是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。為了準(zhǔn)確評估血清TgAb 水平，至少要隨訪6 個月以上［8］。本研究對158 例TgAb 陽性DTC 患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)78 例患者的TgAb 水平降至正常范圍（TgAb 轉(zhuǎn)陰），80 例患者的TgAb 水平未轉(zhuǎn)陰，其中44 例TgAb 水平下降＞20%，25 例維持穩(wěn)定，11例TgAb 水平升高＞20%。未轉(zhuǎn)移患者的血清TgAb 水平在131I 治療后1 個月出現(xiàn)短暫上升，這可能是因為131I治療破壞殘余甲狀腺組織，引起Tg 升高，增加抗原的刺激，使TgAb 水平一過性升高，當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞被完全清除，抗原停止刺激后，TgAb 水平則逐漸降低。KIM 等［9］研究指出，TgAb 水平下降＞50%的患者預(yù)后較好，升高者則預(yù)后較差。本研究中TgAb 轉(zhuǎn)陰組共78例，僅3 例確診轉(zhuǎn)移（3.85%），而TgAb 未轉(zhuǎn)陰組（80例）有16 例確診轉(zhuǎn)移（20.00%），轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于前者，表明TgAb 陽性DTC 患者131I 治療后TgAb 未轉(zhuǎn)陰，反而持續(xù)陽性或明顯升高時，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能性越大。本研究中有10 例患者在131I 治療前的血清TgAb 水平持續(xù)＞4000 IU/mL，其中4 例患者隨訪1 年時TgAb 水平下降＞20%，均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶；6 例患者隨訪1 年時TgAb 水平仍＞4000 IU/mL，其中1 例穿刺確診轉(zhuǎn)移，其余5 例暫未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。因為TgAb 水平在此類患者中長期處于高表達(dá)狀態(tài)，隨訪1 年時，仍超過檢測上限，在131I 治療后需要延長隨訪時間，并定期復(fù)查TgAb 水平，輔以超聲、CT，必要時行PET/CT 排除轉(zhuǎn)移灶。

綜上所述，經(jīng)甲狀腺全切與131I 清甲治療后，TgAb陽性DTC 患者的TgAb 水平隨著時間逐漸降低，若隨訪期間TgAb 未轉(zhuǎn)陰，反而持續(xù)陽性或明顯升高時，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率則隨之升高。所以，當(dāng)血清Tg 陰性時，TgAb水平可作為TgAb 陽性DTC 患者131I 治療后預(yù)測轉(zhuǎn)移的監(jiān)測指標(biāo)。