虞歡東 何華鋒

高血壓腦出血破入腦室是臨床高血壓患者最為嚴(yán)重的并發(fā)癥[1-2]。臨床上早期給予積極有效的干預(yù)治療后，多數(shù)患者病情可得到良好控制，但仍有部分患者遺留神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低下及家庭負(fù)擔(dān)增加[3]。因此，早期有效評(píng)估病情及神經(jīng)功能恢復(fù)情況以指導(dǎo)臨床工作意義重大。有研究表明，高血壓腦出血患者血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平升高，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。相關(guān)研究指出，高血壓腦出血患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平呈降低趨勢(shì)[5]。另有研究報(bào)道，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）在高血壓腦出血患者病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[6]。本研究探討腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平對(duì)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年1月至2020年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院收治的高血壓腦出血破入腦室患者132 例，其中男92 例，女40 例，年齡41～76（58.96±10.23）歲。根據(jù)治療后隨訪(fǎng)3 個(gè)月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[7]將患者分為恢復(fù)良好組（NIHSS 評(píng)分較入院時(shí)下降≥45%）與恢復(fù)不良組（NIHSS 評(píng)分較入院時(shí)下降＜45%或死亡）[8]；恢復(fù)良好組71 例，男53 例，女18 例，年齡41～65（56.02±9.38）歲；恢復(fù)不良組61 例，男39 例，女22 例，年齡51～76（62.38±10.31）歲?；謴?fù)良好組年齡小于恢復(fù)不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合高血壓腦出血臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查等確診，并顯示破入腦室；（2）初次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；（3）入院血壓＞140/90 mmHg；（4）入院后均實(shí)施手術(shù)治療（腦內(nèi)血腫清除術(shù)+ 腦室外引流術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因創(chuàng)傷、動(dòng)脈瘤、腦血管畸形等原因?qū)е履X出血；（2）伴有腦疝、腦干出血或既往腦卒中病史、顱腦手術(shù)史、神經(jīng)功能缺陷等；（3）心、肝、腎嚴(yán)重功能障礙或惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾?。唬?）伴有繼發(fā)高血壓??；（5）凝血功能障礙或長(zhǎng)期使用抗血小板聚集、抗凝藥物等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)文號(hào)：2017-1209），患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組患者發(fā)病至入院時(shí)間、血腫量、收縮壓、舒張壓、出血部位、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分[10]、出血部位、改良Graeb 評(píng)分[11]等一般資料。

1.2.2 治療方法 患者入院后均采取腦內(nèi)血腫清除術(shù)+ 腦室外引流術(shù)治療，術(shù)后給予甘露醇（山東齊都藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20171216、20190508，規(guī)格：250 mL/ 瓶）常規(guī)脫水降顱內(nèi)壓、神經(jīng)節(jié)苷脂（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：20171128、20190624，規(guī)格：2 mL/ 支）營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，批號(hào)：20171205、20191108，規(guī)格：5 mL/支）清除自由基、控制血壓及維持水電解質(zhì)平衡等。

1.2.3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平檢測(cè) 入院行頭顱CT 檢查后，行腰椎穿刺，抽取腦脊液4 mL，常規(guī)離心，取上清液，采用放射免疫法檢測(cè)腦脊液ET-1 水平（試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司，批號(hào)：RIA-53，規(guī)格：100T）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)腦脊液BDNF、NSE 水平（BDNF 酶聯(lián)免疫分析試劑盒購(gòu)自上海研伴實(shí)業(yè)有限公司，批號(hào)：YB-E10010，規(guī)格：96T；NSE 酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海研尊生物科技有限公司，批號(hào)：YZH964313，規(guī)格：96T）。

1.2.4 隨訪(fǎng)方法 患者治療后均隨訪(fǎng)3 個(gè)月，評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)情況，并分析患者性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、血腫量、收縮壓、舒張壓、出血部位、GCS評(píng)分、改良Graeb 評(píng)分以及入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系；采用ROC 曲線(xiàn)分析入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平對(duì)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)價(jià)值，確定最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度、特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平比較 見(jiàn)表1。

由表1 可見(jiàn)，恢復(fù)不良組血腫量、收縮壓、舒張壓、改良Graeb 評(píng)分、腦脊液ET-1 水平及NSE 水平均大于恢復(fù)良好組，發(fā)病至入院時(shí)間長(zhǎng)于恢復(fù)良好組，GCS 評(píng)分、腦脊液BDNF 水平均低于恢復(fù)良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組一般資料及入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平比較

2.2 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的logistic 分析 見(jiàn)表2。

由表2 可見(jiàn)，校正年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、血腫量、收縮壓、舒張壓、入院時(shí)GCS 評(píng)分、入院時(shí)改良Graeb 評(píng)分后進(jìn)行多因素logistic 分析表明，腦脊液ET-1、NSE 水平升高均是高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），BDNF 水平升高是其保護(hù)因素（P＜0.05）。

表2 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平與高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的logistic 分析

2.3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的分析 見(jiàn)表3。

由表3 可見(jiàn)，腦脊液ET-1、BDNF、NSE 指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的靈敏度與AUC 均高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），聯(lián)合檢測(cè)的特異度與各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 腦脊液ET-1、BDNF、NSE 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的分析

3 討論

高血壓腦出血是臨床常見(jiàn)的出血性腦血管疾病，高血壓控制不佳是其主要病因，可由情緒激動(dòng)、用力排便或過(guò)度勞累等因素誘發(fā)，病情危急，致殘率、致死率較高[12]。若高血壓腦出血破入腦室，則可引起第三、四腦室或側(cè)腦室鑄形，加重腦損傷，預(yù)后較差。近年來(lái)，血腫清除術(shù)、腦室外引流術(shù)是臨床治療高血壓腦出血破入腦室患者的常見(jiàn)方案，可有效挽救患者生命，降低致殘率，但亦有部分患者神經(jīng)功能恢復(fù)不佳，導(dǎo)致其生活質(zhì)量明顯降低[13]。本研究中，132 例高血壓腦出血破入腦室患者治療后隨訪(fǎng)3個(gè)月內(nèi)的神經(jīng)功能恢復(fù)不良率為46.21%，與王如海等[14]研究中的預(yù)后不良率51.21%相接近，證實(shí)了高血壓腦出血破入腦室患者治療后存在較高的神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極探索能夠良好預(yù)測(cè)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況的相關(guān)指標(biāo)為臨床制定合理的治療方案提供指導(dǎo)很有必要，已成為臨床研究的重點(diǎn)之一。

ET-1 具有收縮血管的作用，且作用強(qiáng)烈、持久。有研究報(bào)道，腦脊液ET-1 水平與高血壓腦出血患者病情嚴(yán)重程度存在一定的關(guān)聯(lián)[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)不良組入院時(shí)腦脊液ET-1 水平較恢復(fù)良好組高，且經(jīng)logistic 回歸分析顯示，待校正年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、血腫量、血壓等后，ET-1、NSE 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素。當(dāng)高血壓腦出血破入腦室發(fā)生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮大量合成及釋放ET-1 入腦脊液中，其對(duì)腦血管的強(qiáng)烈收縮作用可導(dǎo)致腦出血后水腫，繼而出現(xiàn)腦組織繼發(fā)性損傷，加重神經(jīng)功能缺損[16]；另外，ET-1 具有正性肌力的作用，能夠直接作用于腦血管而引起局部血管收縮與血壓升高，進(jìn)一步推動(dòng)高血壓腦出血進(jìn)展，加重患者病情[17]。相關(guān)研究表明，高血壓腦出血患者血漿及腦脊液中ET-1水平均異常升高，且隨著病情的加重而增高[18]，證實(shí)了腦脊液ET-1 水平變化與高血壓腦出血患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。腦脊液ET-1 水平越高，則病情愈重，預(yù)后越差，且其對(duì)腦血管的強(qiáng)烈收縮作用可加重腦組織損傷，進(jìn)而影響神經(jīng)功能修復(fù)。相關(guān)研究報(bào)道，高血壓腦出血預(yù)后良好者的血清ET-1 水平低于預(yù)后不良者[19]，表明ET-1 水平與患者預(yù)后存在一定的關(guān)系。

BDNF 屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，多存在于大腦海馬以及皮質(zhì)區(qū)域，其與特定受體相結(jié)合后可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及神經(jīng)元細(xì)胞的再生與修復(fù)，相關(guān)研究表明，BDNF 在腦出血中表達(dá)減少，可對(duì)病情進(jìn)展及預(yù)后進(jìn)行判斷[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)不良組入院時(shí)腦脊液BDNF 水平較恢復(fù)良好組低，且logistic 回歸分析表明BDNF 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)的保護(hù)因素。高血壓腦出血破入腦室后，腦神經(jīng)細(xì)胞壞死，則對(duì)BDNF 的消耗增多，機(jī)體內(nèi)源性應(yīng)激補(bǔ)充機(jī)制未能及時(shí)啟動(dòng)，則可導(dǎo)致BDNF 減少[21]。而B(niǎo)DNF 可營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng)，能夠促進(jìn)神經(jīng)元及時(shí)再生及修復(fù)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，若其水平降低，則修復(fù)作用減弱，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，預(yù)后不佳[22]。

NSE 主要存在于神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，能夠?qū)ι窠?jīng)元受損情況進(jìn)行特異性反映，多認(rèn)為其是反映腦損傷的一個(gè)較為敏感的指標(biāo)，已有研究指出，高血壓腦出血患者血清NSE 水平升高，可作為病情評(píng)估的指標(biāo)[23]。本研究中，恢復(fù)不良組入院時(shí)腦脊液NSE 水平較恢復(fù)良好組高，且logistic 回歸分析顯示ET-1、NSE 水平升高是高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素。高血壓腦出血破入腦室后，腦組織損傷可導(dǎo)致NSE 釋放入腦脊液中，腦脊液NSE 水平進(jìn)而上升，而NSE 水平上升可加重對(duì)腦組織功能的損壞，促進(jìn)神經(jīng)纖維細(xì)胞凋亡等，則可促進(jìn)神經(jīng)功能缺損加重[24]。已有研究報(bào)道，血清NSE 水平與腦損傷程度關(guān)系密切[25]。另有研究報(bào)道，腦卒中患者認(rèn)知功能障礙越重，其血清NSE 水平越高[26]，表明NSE 水平變化情況與腦出血患者預(yù)后相關(guān)。因此，腦脊液NSE 水平越高，則患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良的風(fēng)險(xiǎn)越高。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平均對(duì)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)不良具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC 較各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)更高，提示臨床上可通過(guò)對(duì)腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高血壓腦出血破入腦室患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行良好預(yù)測(cè)。因此，臨床上可將腦脊液ET-1、BDNF、NSE 水平作為早期評(píng)估神經(jīng)功能恢復(fù)的參考依據(jù)，從而能夠幫助臨床工作者制定有效的治療方案以促進(jìn)患者神經(jīng)功能改善。