姬 燕 楊榮禮 呂金峰 謝 翼 丁 鑫

腦小血管病(cerebral small-vessel disease, CSVD)是指由于腦血管和腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)改變所引起的各種臨床表現(xiàn)、病理過程、神經(jīng)影像學(xué)特征的綜合征。在所有缺血性腦血管疾病中，CSVD占缺血性腦卒中的25%，而且CSVD也使患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險增加。此外，CSVD是老年人功能喪失、殘疾和認(rèn)知能力下降的主要原因[1]。

單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(monocyte/high density lipoprotein ratio，MHR)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性標(biāo)志物[2,3]。單核細(xì)胞作為一種獨特的白細(xì)胞參與了炎性反應(yīng)的各個階段，在炎性反應(yīng)中起到了非常重要的作用[4]。相反，高密度脂蛋白主要通過逆向轉(zhuǎn)運膽固醇，阻止單核細(xì)胞黏附在動脈壁上，減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的轉(zhuǎn)運和表達(dá)從而達(dá)到抗炎、抗動脈粥樣硬化的特性[5]。因此MHR是一個綜合了炎癥與血脂的指標(biāo)，與全身性炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。已有證據(jù)表明，炎癥是腦小血管病的發(fā)病機制之一，在CSVD發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。目前關(guān)于MHR的研究多集中在冠心病、腦卒中、糖尿病并發(fā)癥等方面，較少在CSVD中進(jìn)行相關(guān)研究[7～9]。因此本研究主要探討了MHR與腦小血管病患者及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性，旨在為腦小血管病患者的早期預(yù)防及診療提供參考。

對象與方法

1.研究對象：選取2018 年 9 月～2020 年 9 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的CSVD患者400例作為觀察組，對照組隨機選取同期住院且符合排除標(biāo)準(zhǔn)的非CSVD患者200例。觀察組入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②行腦部磁共振(MRI)的檢查，MRI上至少有1種典型CSVD表型；③年齡≥50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)外大血管病變、顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、合并大面積腦梗死、腦出血病史等；②機體有急性或慢性炎癥者；③惡性腫瘤，有嚴(yán)重的臟器衰竭；④自身免疫性疾病、中毒、脫髓鞘疾病、遺傳變性、腦積水等明確原因所引起的影像學(xué)改變；⑤服用降脂藥者。

2.數(shù)據(jù)收集:記錄患者性別、年齡、是否合并高血壓、糖尿病以及實驗室檢查(包括血常規(guī)、血脂、FIB、HCY)等。實驗室檢查項目采集受試者空腹靜脈血，并計算 MHR(MHR=單核細(xì)胞/高密度脂蛋白)。

3.影像學(xué)檢查:總CSVD負(fù)荷評分標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)腔隙:定義為一個圓形或卵圓形、皮質(zhì)下充滿液體的空洞(信號類似腦脊液)，T1加權(quán)為低信號，T2加權(quán)為高信號，直徑≥3mm、<15mm的病灶。(2)腦微出血：在GRE圖像上表現(xiàn)為<10mm的點狀低信號病變。(3)腦白質(zhì)高信號：腦室周圍或深部腦白質(zhì)高信號依據(jù)Fazekas評分系統(tǒng)確定腦白質(zhì)高信號的程度。腦室周圍腦白質(zhì)Fazekas評分為3分或深部腦白質(zhì)≥2分提示高級別腦白質(zhì)病變。(4)血管周圍間隙：定義為基底節(jié)區(qū)T2加權(quán)成像上<3mm的點狀和(或)線狀高信號病變?；坠?jié)區(qū)2～4級PVS被定義為高級別血管周圍間隙。根據(jù)上述4種頭顱MRI的影像學(xué)標(biāo)志物，每項達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)計1分，CSVD總負(fù)荷評定為 0～4 分[11]。根據(jù)總CSVD得分將患者分為3組：輕度組(0～1分)、中度組(2分)、重度組(3～4分)。所有獲得的影像學(xué)圖像均由兩名神經(jīng)影像學(xué)專家采取完全隨機閱讀的方式對影像資料按照CSVD專家共識進(jìn)行盲審，如有意見不統(tǒng)一，則共同商議決定[10]。

結(jié) 果

1.對照組與觀察組臨床資料比較:兩組患者年齡、性別、高血壓比例、糖尿病比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值(MHR)、單核細(xì)胞(M)、高密度脂蛋白(HDL)、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.按嚴(yán)重程度分組的3組患者的臨床資料比較:3組患者性別、糖尿病比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者高血壓比例、年齡、MHR、M、HDL、HCY、FIB比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

3.觀察組發(fā)生CSVD的影響因素分析：以發(fā)生CSVD為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。MHR、FIB、HCY是發(fā)生CSVD的危險因素，HDL是發(fā)生CSVD的保護(hù)因素(P<0.05，表3)。

表3 CSVD的多因素Logistic回歸分析

4.CSVD患者嚴(yán)重程度的影響因素分析：以CSVD的嚴(yán)重程度為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行有序Logistic回歸分析。MHR、高血壓、年齡、FIB、HCY是影響 CSVD患者嚴(yán)重程度的危險因素，HDL是影響 CSVD患者嚴(yán)重程度的保護(hù)因素(P<0.05，表4)。

表4 影響CSVD嚴(yán)重程度的有序Logistic回歸分析

5.MHR對CSVD的評估價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，MHR的ROC曲線下面積為0.797(95%CI：0.763～0.829，P=0.000),當(dāng)分界值為0.24時，敏感度和特異性分別為69.25%和78.00%(圖1)。

圖1 MHR診斷CSVD的ROC曲線

討 論

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和普及，大量CSVD病例被識別和發(fā)現(xiàn)，日益受到臨床醫(yī)生的重視。目前，CSVD的發(fā)生機制尚不明確，相關(guān)研究認(rèn)為炎性反應(yīng)、彌漫性血管內(nèi)皮損傷是引起CSVD的主要病理機制。炎性反應(yīng)主要通過介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、激活膠質(zhì)細(xì)胞等途徑參與到 CSVD 的發(fā)生、發(fā)展過程中[12]。

單核細(xì)胞參與促炎性細(xì)胞因子的釋放，激活的單核細(xì)胞通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥與氧化應(yīng)激過程，同時也參與機體內(nèi)源性炎性反應(yīng)[13]。Rouhl等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單核-吞噬細(xì)胞的活化標(biāo)志物新蝶呤在CSVD患者中表達(dá)增高，表明活化的單核-吞噬細(xì)胞在CSVD的病理生理中發(fā)揮重要作用。隨年齡增加，單核細(xì)胞對炎癥的抵抗力下降，且會向炎癥表型轉(zhuǎn)化。位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞來源于單核細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的激活會釋放蛋白酶和自由基，參與CSVD的炎癥過程，對細(xì)胞外基質(zhì)和神經(jīng)血管單元產(chǎn)生不可逆性損害[15]。而HDL及其主要蛋白質(zhì)成分載脂蛋白A1抑制CD11b的激活，通過單核細(xì)胞抑制炎性反應(yīng)。低HDL水平可誘導(dǎo)單核細(xì)胞CD16水平上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致促炎型單核細(xì)胞水平升高[16]。也有相關(guān)研究表明，CSVD患者HDL水平較無CSVD患者降低。王亞男等[17]關(guān)于腦小血管病患者認(rèn)知功能的相關(guān)性研究中說明認(rèn)知功能受損的CSVD患者中HDL水平顯著低于對照組，且HDL是CVSD患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素。本研究結(jié)果也表明，CSVD患者HDL較對照組降低且是CSVD患者及嚴(yán)重程度的保護(hù)因素。目前關(guān)于HDL與CSVD的研究較少，推測HDL參與CSVD的機制可能是由于其具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抵抗炎癥等作用。MHR結(jié)合了兩種常規(guī)的生物學(xué)指標(biāo)，被認(rèn)為是一種可以反映體內(nèi)炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究將MHR作為一種炎性標(biāo)志物與CSVD的發(fā)病機制相聯(lián)系。同時MHR也與動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)，CSVD與動脈粥樣硬化有共同的危險因素。多因素Logistic回歸分析表明，MHR是CSVD的危險因素。ROC曲線顯示MHR的ROC曲線下面積為0.797(95% CI：0.763～0.829，P=0.000),敏感度和特異性分別為69.25%和78.00%，具有良好的診斷價值。

由于CSVD相對于普通卒中臨床癥狀輕、病死率低，CSVD的發(fā)生常被忽視，特別是在早期。因此，神經(jīng)影像學(xué)已經(jīng)成為診斷CSVD和無癥狀神經(jīng)血管疾病的重要工具。CSVD患者常表現(xiàn)為多種影像學(xué)表型共存[18]。本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)對CSVD的影像學(xué)特征進(jìn)行評估，獲得總CSVD負(fù)荷評分。該評分用來評估CSVD對大腦的整體影響，而不是只單獨評估其中一種影像學(xué)表現(xiàn)，有助于CSVD的量化和分層。高CSVD負(fù)荷可導(dǎo)致神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)受損、神經(jīng)退行性病變，對腦卒中后恢復(fù)及預(yù)后產(chǎn)生不利影響[19]。本研究結(jié)果顯示，MHR是影響CSVD患者嚴(yán)重程度的危險因素，MHR值越高，可能預(yù)示著CSVD患者的臨床癥狀可能會更嚴(yán)重。在CSVD患者中應(yīng)關(guān)注此生物學(xué)標(biāo)志物，以期在早期階段通過目前調(diào)脂方面使用廣泛的他汀類藥物、HDL-C靶向治療及抗炎等相關(guān)治療措施進(jìn)行干預(yù)，延緩CSVD的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量。

目前研究較多的CSVD相關(guān)炎性標(biāo)志物主要包括C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素6、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等炎性細(xì)胞因子。但是傳統(tǒng)炎性標(biāo)志物的成本高，難以解釋異常結(jié)果以及可能的進(jìn)一步檢測限制了其臨床應(yīng)用。而MHR可以通過常規(guī)檢查的白細(xì)胞亞群、高密度脂蛋白膽固醇計算出來，是容易獲得的炎性標(biāo)志物，具有更廣泛的應(yīng)用。

綜上所述, MHR升高是CSVD患者及嚴(yán)重程度的獨立危險因素,且MHR對CSVD具有一定的診斷價值。但本研究是單中心回顧性研究,未來還需多中心、前瞻性研究進(jìn)一步探討MHR與CSVD患者的關(guān)系。